一、表皮生长因子受体与肺癌（论文文献综述）
张厚盼[1]（2021）在《不可逆型表皮生长因子受体抑制剂的构建及大麻素受体反向激动剂的4D-QSAR研究》文中研究说明对于恶性肿瘤,手术治疗只是切除局部病灶,不能从根源上改变整体的身体状态;多数化疗药物的选择性很低,对身体内正常细胞尤其是增殖迅速的细胞也会产生极大的毒害。因此,开发高效、高亲和力、副作用低的靶向药物具有重要意义。EGFR在细胞周期中起重要作用,与细胞生长、增殖、迁移有关。EGFR在许多种肿瘤细胞中都有过表达,如非小细胞肺癌、前列腺癌、胰岛癌、结肠癌、头颈癌和胶质细胞瘤等。因此,抑制EGFR的活性,可以阻止其发生磷酸化和信号传导,起到多种途径的抗肿瘤作用,也能提高放化疗的治疗效果。本课题的理论基础是计算机辅助药物设计,根据EGFR的结构特点,以阿法替尼为先导化合物,设计并合成了20个丙烯酸类配体化合物。反应条件温和、操作简便,所合成的目标化合物均通过核磁共振氢谱、红外光谱、核磁共振碳谱、质谱进行结构确认,并且经过查询未见文献报道的全新化合物。对目标化合物进行初步活性筛选,发现化合物1c、2e、1e、2d表现出较好的活性,都达到微摩尔级别,分别为10.17ng/ml、7.86 ng/ml、9.15 ng/ml、9.90 ng/ml,其中化合物2e的IC50值与阳性对照药吉非替尼（8.14 ng/ml）相近,进一步对这四种活性较好的化合物进行分子对接,发现目标化合物主要通过共价键和疏水作用与受体氨基酸残基相结合发挥抗肿瘤活性。这个结果也逆向证明了设计思路的合理性,为以后设计并合成出选择性更高、活性更好的配体化合物提供了新思路。自上世纪二维定量构效关系（2D-QSAR）出现以来,定量构效关系经历了三维、四维的演变过程。四维定量构效关系通过分子动力学模拟,为每个化合物生成构象系综轮廓（CEPs）,然后计算一组分子的3D描述子。这种方法弥补了二维定量构效关系存在的结果不够直观、很难找到新化合物的量化参数等缺点,与此同时打破了三维定量构效关系的局限性,结合了三维定量构效关系的优势。本研究首次报道了CB2大麻素受体反向激动剂的4D-QSAR和3D-QSAR模型。
张静怡[2]（2021）在《“止痒平肤液”治疗EGFRIs相关中重度皮疹的RCT研究及作用机制探讨》文中提出表皮生长因子受体抑制剂（epidermal growth factor receptor inhibitors,EGFRIs）由于在非小细胞肺癌和结直肠癌等恶性肿瘤的治疗中突出的疗效,得到了广泛的认可,目前临床应用较多,但其伴随的不良反应也给接受治疗的患者带来了很大的困扰。作为EGFRIs相关皮肤不良反应中出现最早、发生率最高的EGFRIs相关皮疹,对患者的形象、社交以及生活质量的各方面都造成了极大的影响,甚至导致了部分患者因此而不得不停止接受EGFRIs治疗,从而对患者的生存期造成影响。目前认为EGFRIs相关皮疹的发生与细胞因子介导的炎症反应等机制有关,因此临床指南推荐应用抗生素和激素来治疗皮疹,但疗效不能令人满意且抗生素和激素同样伴随有不小的副作用。寻求中医药的方法来治疗EGFRIs相关皮疹成为当前研究的热点,导师崔慧娟教授潜心研究EGFRIs相关皮疹的中医治疗多年,制定了中药复方外用制剂“止痒平肤液”,取得了一定的疗效且安全性好。但“止痒平肤液”的作用机制仍不清楚,需要进行深入的探讨。本研究以EGFRIs相关中重度皮疹患者为研究对象,通过随机对照试验对“止痒平肤液”的疗效和安全性进行检验,同时对入组患者治疗前后的血清细胞因子水平进行检测,对“止痒平肤液”的作用机制展开初步的探索;运用超高效液相色谱法对复方“止痒平肤液”进行定性和定量的检测,找出复方中的主要活性单体,并运用该单体在肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α,TNF-α）诱导的人永生化角质形成细胞（human immortalizedkeratinocytes,HaCaT）炎症模型上进行作用机制的探索,为“止痒平肤液”的临床应用提供实验证据。第一部分临床试验1.研究目的通过随机对照试验,对外用“止痒平肤液”联合短期、小剂量口服米诺环素±甲泼尼龙片治疗EGFRIs相关皮疹的有效性和安全性进行检验,对入组患者治疗前后血清细胞因子水平的变化情况进行探索。2.研究方法采用双盲、随机、对照的试验方法,纳入应用EGFRIs后发生中重度皮疹的患者,随机分为试验组和对照组。试验组患者接受“止痒平肤液”联合西医标准治疗,“止痒平肤液”外用每日2次,丁酸氢化可的松乳膏外用每日2次,米诺环素胶囊口服每日2次,每次100 mg,重度皮疹患者必要时口服甲泼尼龙片每日1次,每次20mg。对照组患者接受安慰剂联合西医标准治疗。所有患者治疗7天后进行血清细胞因子检测,治疗7天和14天后进行疗效评价。主要疗效指标为EGFRIs相关中重度皮疹的治疗有效率,次要疗效指标包括皮疹伴随的瘙痒症状评分、EGFRIs其他皮肤不良反应分级、米诺环素和甲泼尼龙用量以及生活质量评分。对治疗前后血清细胞因子水平进行比较,对安全性指标进行监测。3.研究结果共纳入患者58例,4例脱落,对完成临床试验的54例患者进行统计分析,其中试验组和对照组各27例。研究的主要疗效指标,治疗14天后试验组的治疗有效率为81.48%,对照组为55.56%,二者之间的差异有统计学意义（P=0.040）。次要疗效指标方面,治疗14天后试验组和对照组治疗EGFRIs相关皮肤瘙痒的有效率分别为100.00%和82.61%,二者之间的差异具有统计学意义（P=0.033）,EGFRIs相关皮肤干燥的治疗有效率分别为80.77%和70.37%,二者之间的差异无统计学意义（P>0.05）,EGFRIs相关甲沟炎的治疗有效率分别为76.92%和68.42%,两组治疗有效率之间的差异无统计学意义（P>0.05）。试验组和对照组患者口服米诺环素的中位时间均为7天,试验组中位总剂量为1000 mg,对照组为1400 mg。仅对照组1例患者服用了甲泼尼龙片。两组的生活质量评分经治后均有明显改善（P<0.001）。治疗7天后,试验组血清白细胞介素（interleukin,IL）-8水平低于对照组,两组IL-8水平之间的差异有统计学意义（P=0.018）。其他细胞因子之间的差异未发现统计学意义（P>0.05）。试验中4例患者出现消化道不良反应,停用米诺环素后好转,未发生与“止痒平肤液”直接相关的不良反应。4.研究结论中药“止痒平肤液”长期外用联合短期、小剂量口服米诺环素胶囊±甲泼尼龙片治疗EGFRIs相关中重度皮疹的疗效较好,在治疗皮疹伴随的瘙痒症状方面疗效同样显着,对于患者生活质量的改善明显,对患者血清IL-8水平有降低作用,对其他细胞因子的影响不明显。“止痒平肤液”的应用可以减少米诺环素胶囊和甲泼尼龙片的用量,降低抗生素和激素带来的副反应,使皮疹的治疗疗效得到长期有效的维持,且不良反应低。提供了短期口服西医标准治疗药物,联合中药“止痒平肤液”长期外用治疗EGFRIs相关皮疹的治疗模式的新证据,为长期接受EGFRIs治疗的患者带来了皮疹治疗新方案。第二部分基础实验1.研究目的通过超高效液相色谱法寻找复方“止痒平肤液”的主要单体成分,运用TNF-α构建HaCaT细胞炎症模型,应用“止痒平肤液”主要活性单体在TNF-α介导的HaCaT细胞炎症模型上进行基于PLA2G4A基因的抗炎作用探索。2.研究方法采用超高效液相色谱法检测“止痒平肤液”样品,通过与标准品比对指认主要单体成分,进行含量测定。应用20 ng/mL的TNF-α干预HaCaT细胞,应用CCK8进行细胞活性的检测,PI-FACS进行细胞周期的检测,Annexin V-APC&PI双染法进行细胞凋亡的检测,Western Blot进行细胞自噬蛋白的检测,ELISA法进行IL-6水平的检测,以评估24h、48 h和72 h不同干预时间下TNF-α对HaCaT细胞的影响,同时确定TNF-α的最佳作用时间。应用不同浓度的中药活性单体及5 mg/L阳性对照药物米诺环素干预HaCaT炎症细胞模型,通过CCK8对细胞活性进行检测,Western Blot进行PLA2G4A基因的蛋白表达检测,ELISA法进行IL-6水平的检测。3.研究结果在超高效液相色谱条件下,通过与对照标准品相应的色谱峰进行对比,共指认出4种主要成分,分别是:苦参碱、黄芩苷、汉黄芩苷和黄芩素,其中苦参碱的含量最高,浓度为15.565 mg/mL,其次是黄芩苷,浓度为4.160 mg/mL。TNF-α干预HaCaT细胞后,CCK8检测发现细胞吸光度增加,72 h时两组差异最大,两组之间的差异有统计学意义（P=0.008）。TNF-α干预HaCaT细胞72h后,凋亡细胞比例与未经TNF-α干预的细胞相比明显上升（P<0.001）,处于G1期的HaCaT细胞数量明显多于对照组,二者之间的差异存在统计学意义（P<0.001）,处于G2/M和S期的细胞数量明显少于对照组,实验组和对照组之间的差异不存在统计学意义（P>0.05）。TNF-α干预HaCaT细胞72 h后,HaCaT细胞中的LC3B蛋白表达明显下降（P<0.01）,与未经TNF-α干预的细胞比较,二者之间的IL-6水平存在明显的统计学差异（P<0.001）,提示72 h时应用TNF-α介导的HaCaT细胞炎症模型造模成功。应用米诺环素和不同浓度的苦参碱干预HaCaT炎症细胞后,CCK8检测发现各组细胞的吸光度均较前有所下降,但与TNF-α介导的炎症模型组的差异无统计学意义（P>0.05）。与炎症模型组比较,米诺环素组,苦参碱200 μg/mL、400 μg/mL和800 μg/mL组的IL-6水平均有所减低,苦参碱100 μg/mL组的IL-6水平有所升高,但与模型组的差异均无统计学意义（P>0.05）。炎症模型组的cPLA2蛋白表达较空白对照组有明显下降,两组蛋白表达之间的差异有统计学意义（P<0.001）,米诺环素和不同浓度苦参碱干预后,cPLA2蛋白表达较炎症模型组均有所上升（P<0.05）。苦参碱100 μg/mL、200μg/mL和800 μg/mL组的cPLA2蛋白表达较米诺环素组明显升高（P<0.05）,苦参碱400 μg/mL组与米诺环素组cPLA2蛋白表达之间的差异没有统计学意义（P>0.05）。4.研究结论在超高效液相色谱条件下,“止痒平肤液”样品所有检测到色谱峰的成分都为水溶性成分,通过对照标准品可指认出4种主要成分,分别是:苦参碱、黄芩苷、汉黄芩苷和黄芩素,含量最高的是苦参碱,浓度为15.565 mg/mL。应用TNF-α干预HaCaT细胞72 h后,可以促进HaCaT细胞的增殖和凋亡,抑制HaCaT细胞自噬,对HaCaT细胞的细胞周期有影响,促进HaCaT细胞IL-6表达水平的上升,HaCaT细胞炎症模型造模成功。苦参碱和米诺环素可以抑制TNF-α介导的HaCaT炎性细胞的增殖,降低炎性细胞中IL-6的表达水平,且苦参碱优于米诺环素。在TNF-α介导的HaCaT炎性细胞中cPLA2蛋白表达明显下降,米诺环素和苦参碱可以提高cPLA2蛋白的表达,苦参碱优于米诺环素。但该实验结果与文献报道不相符,仍需后续进一步实验进行探讨。
周胡悦[3]（2021）在《MMP1促进非小细胞肺癌对厄洛替尼耐药的作用研究》文中研究说明肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症,其中约85%是非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma,NSCLC）。对于大多数错过最佳手术时机或发生远处转移的NSCLC患者,分子靶向治疗可有效抑制肿瘤生长,延长患者生存期。厄洛替尼是经典的一代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）,广泛用于局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗,但大多数患者在用药后8-12月产生获得性耐药,严重降低了药物疗效。因此,厄洛替尼临床耐药问题亟待解决。基质金属蛋白酶1（MMP1）是一种Zn2+依赖的肽链内切酶,可分泌到细胞外基质并裂解多种间质胶原。在恶性肿瘤中,MMP1被激活以降解细胞外基质,减弱细胞移动过程中的阻碍,进而促进肿瘤浸润和转移。同时,MMP1还参与G蛋白的信号转导,调控细胞周期和肿瘤血管生成,促进肿瘤细胞耐药。通过前期的生物信息学分析,我们发现MMP1在非小细胞肺癌耐药细胞中高表达,且参与细胞增殖,迁移,耐药等多个生物学过程,与患者预后不良相关,表明MMP1在非小细胞肺癌厄洛替尼耐药过程中发挥重要作用。在本研究中,我们证明了MMP1与非小细胞肺癌厄洛替尼耐药的关系,并初步探索其作用机制,为非小细胞肺癌的临床治疗提供理论基础。方法:1.利用生物信息学方法分析MMP1在肺癌组织和厄洛替尼耐药细胞中的表达情况及对患者生存期的影响。2.利用生物信息学方法分析MMP1的生物学功能。3.Western blot检测MMP1在NSCLC厄洛替尼敏感和耐药细胞株中的表达情况。4.在耐药细胞中敲低MMP1的表达,再用CCK8检测MMP1对细胞厄洛替尼耐药的影响。5.Western blot观察MMP1对细胞周期的影响。6.CCK8和平板克隆验证MMP1抑制剂Batimastat与厄洛替尼联用对耐药细胞增殖的影响。7.Western blot观察MMP1抑制剂Batimastat与厄洛替尼联用对耐药细胞周期的影响。8.采用耐药细胞构建裸鼠移植瘤模型,在体内水平观察MMP1抑制剂Batimastat与厄洛替尼联用的抗肿瘤效果。结果:1.生物信息学分析结果表明:MMP1在肺癌组织和厄洛替尼耐药细胞中均高表达,且MMP1的高表达与患者预后不良有关。2.生物学功能分析结果提示:MMP1可能通过调节细胞生长,凋亡,蛋白质磷酸化和血管生成等多个生物学过程来影响肿瘤细胞耐药。3.Western blot结果验证MMP1在NSCLC厄洛替尼耐药PC9ER和HCC827ER细胞株中呈现高表达。4.在耐药细胞中敲低MMP1后,PC9ER和HCC827ER细胞周期受到抑制,对厄洛替尼的敏感性提高。5.MMP1抑制剂Batimastat与厄洛替尼联用后,通过调控细胞周期蛋白,抑制PC9ER细胞增殖。6.体内实验结果证实MMP1抑制剂Batimastat与厄洛替尼联用通过抑制细胞周期和血管生成有效抑制移植瘤生长。结论:本研究表明,MMP1具有诱导NSCLC细胞厄洛替尼耐药的能力,可通过调控细胞周期蛋白诱导周期阻滞,同时通过调控血管生成,影响非小细胞肺癌对厄洛替尼耐药。本研究为厄洛替尼耐药的非小细胞肺癌的治疗提供新靶点,并提示MMP1抑制剂Batimastat与厄洛替尼联用可有效抑制厄洛替尼耐药肿瘤的生长,为非小细胞肺癌临床治疗提供新策略。
吴晓兰,周景鑫[4]（2021）在《肺腺癌患者EGFR基因突变与血清肿瘤标志物CEA的相关性研究》文中指出目的探究肺腺癌患者表皮生长因子受体（EGFR）基因突变与血清肿瘤标志物血清癌胚抗原（CEA）的相关性。方法从我院选取2018年6月至2020年6月接收治疗的肺腺癌患者54例为本次实验的调查研究对象,运用临床技术手段检测表皮生长因子受体（EGFR）基因突变情况、血清肿瘤标志物血清癌胚抗原（CEA）水平,探究肺腺癌患者表皮生长因子受体（EGFR）基因突变与血清肿瘤标志物血清癌胚抗原（CEA）的相关性。结果本次实验共检测出50例EGFR基因突变患者,EGFR突变只发生在第18～21外显子,其中第19外显子的框内缺失性突变和第21外显子的L858R替代突变约占所有EGFR突变的80%以上;女性表皮生长因子受体阳性率高于男性;本次调查显示血清癌胚抗原表达水平异常（≥5 ng/mL）时表皮生长因子受体阳性率高于血清癌胚抗原表达水平正常（<5 ng/mL）时;表皮生长因子受体基因阳性突变率随血清癌胚抗原浓度增高而上升;经Spearman相关性分析,发现表皮生长因子受体基因突变概率与血清癌胚抗原表达水平呈正相关。结论肺腺癌患者表皮生长因子受体基因突变概率与血清癌胚抗原表达水平呈正相关,可在一定程度上预测表皮生长因子受体基因突变状况,监测血清癌胚抗原表达水平可为临床治疗提供参考资料。
陈妍[5]（2021）在《能谱CT定量参数与晚期肺腺癌EGFR突变状态的相关性研究》文中认为目的:探讨晚期肺腺癌表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突变情况与普通CT形态学及能谱CT功能学的相关性。方法:收集2019年12月至2020年11月经穿刺病理证实为肺腺癌且一般资料完整的IIIB-IV期患者,共计189例,所有患者均行EGFR基因检测和胸部CT薄层扫描,其中有32例在能谱扫描模式下行胸部两期增强。比较EGFR突变组与野生组中CT特征与EGFR突变的关系。结果:189例患者中EGFR突变率为55.6%（105/189）;性别、吸烟史、病灶形状、肺气肿、胸膜凹陷征和分叶程度在EGFR突变组和野生组间差异具有统计学意义（P<0.05）;动静脉期碘浓度、能谱曲线斜率、40-70Ke V下的CT值在两组间差异具有统计学意义（P<0.05）。Logistics回归分析示,有无肺气肿（OR=0.330）和有无胸膜凹陷征（OR=2.823）是EGFR突变状态的独立预测因素（P<0.05）。结论:依靠CT形态学及功能学特征可以为临床判断晚期肺腺癌EGFR突变情况提供帮助。
夏青,周茜宁,张琳,崔健[6]（2021）在《表皮生长因子受体与非小细胞肺癌关系的研究进展》文中提出近年来,非小细胞肺癌（NSCLC）的发病率逐年增加,许多基因参与了NSCLC的发生、发展。其中,表皮生长因子受体（EGFR）属于细胞膜表面的糖蛋白受体,EGFR信号转导通路的激活与细胞恶性转化过程有关; EGFR在多种肿瘤的发生、发展中起重要作用,且在NSCLC中高表达。EGFR基因突变、重排与NSCLC的发生、发展相关,通过检测NSCLC患者EGFR的表达水平,可有效评估患者肿瘤分化程度和淋巴结转移等临床病理相关内容。但目前关于EGFR在NSCLC早期诊断、预后评估以及治疗中的应用价值研究较少,未来需大量研究加以证实。
田田[7]（2020）在《EGFR-TKI联合化疗治疗晚期NSCLC的临床疗效观察》文中认为目的肺癌是世界范围内发病率与致死率最高的肿瘤之一,其中,大约80-85%的肺癌患者为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）。EGFR基因实质是一种由多个氨基酸组合相结合的跨膜糖蛋白,广泛存在于人体各种细胞的细胞膜上,可促进肿瘤生长以及诱发新生血管生成,同时也与肿瘤的侵袭与迁移以及上皮间质转化密不可分[10]。本研究旨在探讨表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）联合化疗治疗EGFR敏感基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的临床疗效与安全性评价,以期为临床上EGFR-TKI与化疗联用提供数据支撑。方法将2018年1月-2019年12月入住我院的64例NSCLC患者纳入本次研究,所有入组患者均由基因检测确认为EGFR基因敏感突变,统计比较所有患者的一般资料,依据随机分配原则将64例患者分为联合治疗组与TKIs单药组。联合治疗组患者行4个周期的化疗,其中每21天为1个周期,对于肺腺癌患者给予的是卡铂与培美曲塞,对于肺鳞癌患者给予的是卡铂与多西他赛,除去化疗当天与化疗前后一天的其余治疗时间,患者每日口服EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼或埃可替尼）,4周化疗结束后,患者仍每天口服EGFR-TKIs直至病情发生进展或者出现不耐受的毒副反应甚至死亡。对于TKIs单药组患者,仅每天口服EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼或埃可替尼）直至病情发生进展或者出现不耐受的毒副反应甚至死亡。记录比较两组患者的无进展生存期（PFS）、治疗效果主要是包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、不良反应率。结果对比一般资料后,两组患者间不存在统计学差异（P>0.05）,存在可比性;与EGFR-TKIs单药组相比,嵌入式联合治疗组可明显提高ORR、DCR（P<0.05）,显着改善晚期NSCLC患者的平均PFS（P<0.01）;在EGFR-TKIs与化疗嵌入式联合治疗组,虽有不良反应事件发生,但经相应措施处理后均得到缓解,不良反应事件发生率并不存在统计学差异（P>0.05）。结论本研究发现临床采取EGFR-TKIs与铂类药物化疗联用时,与EGFR-TKIs单药组相比,联合用药组可以显着延长晚期NSCLC患者的无进展生存期,有效率与控制率也明显被提高,联合用药组患者少有发生血液学毒性以及胃肠道反应等,且均为1-2级不良反应事件,采取相关处理后均可缓解甚至消除。联合用药组可以获得更好的临床疗效,提高患者及其家属的生活品质,临床推广应用价值较高。
张旭[8]（2020）在《EGFRIs皮疹模型的建立及“止痒平肤液”治疗EGFRIs皮疹机制的实验研究》文中提出表皮生长因子受体抑制剂在临床中的应用越发广泛,目前已成为具有表皮生长因子受体突变的肺腺癌、KRAS野生型的晚期结直肠癌等的一线用药;在提高肿瘤治疗有效率、延长总生存期和无进展生存期的同时,也带来了一些较为明显的不良反应。就目前而言,皮疹为最常见的不良反应,其发生率为50%-100%,已成为影响晚期肿瘤患者生活质量最主要的因素。在皮疹治疗上,目前西医治疗多以抗生素、激素等外用药为主,但作用效果不显着,停药后易反复;在中医治疗方面,多个研究证实,中医药的治疗效果较西医治疗更佳,且安全性较好。通过对皮疹患者临床表现进行总结,依据中医基本理论,结合临床经验,我们发明了纯中药外用制剂“止痒平肤液”。研究证实,该药物对皮疹有效率在90%以上,且安全性较好。目前已被纳入最新专家共识。但对于“止痒平肤液”的作用机制,目前尚未阐明,因此本研究将在既往研究的基础上,通过动物实验,初步探索“止痒平肤液”可能的作用机制,为该药物的进一步应用提供更加完备的数据支持。目的:实验一:应用西妥昔单抗建立表皮生长因子受体抑制剂相关皮疹动物模型。实验二:应用吉非替尼、厄洛替尼建立表皮生长因子受体抑制剂相关皮疹模型。实验三:初步探索“止痒平肤液”治疗表皮生长因子受体抑制剂相关皮疹的作用机制。方法:实验一:应用西妥昔单抗建立表皮生长因子受体抑制剂相关皮疹动物模型雌性SCID小鼠18只,随机分为空白对照组、西妥昔单抗高剂量组、西妥昔单抗中剂量组、西妥昔单抗低剂量组、生理盐水对照组。空白组不做处理,西妥昔单抗高、中、低剂量组分别予以80mmg/kg、40mg/kg、20mg/kg剂量予以西妥昔单抗注射液腹腔注射,生理盐水组予以等体积生理盐水腹腔注射;按照每周一、周三、周五频次给药,共干预4周。实验结束后观察小鼠皮肤大体表现、皮肤病理表现。实验二:吉非替尼、厄洛替尼建立表皮生长因子受体抑制剂相关皮疹BN大鼠模型雌性BN大鼠12只,随机分为空白组、卵清蛋白组、吉非替尼组、厄洛替尼组。空白组不做处理;卵清蛋白组予以卵清蛋白溶液1mg/只剂量灌胃;吉非替尼组予以吉非替尼溶液37.5mg/kg剂量灌胃;厄洛替尼组予以厄洛替尼溶液23.5mg/kg剂量灌胃;给药频次为日1次,连续给药45天。实验结束后观察小鼠皮肤大体表现、皮肤病理学表现。应用ELISA检测大鼠血清中TNF-α、IL-6等炎性因子的表达。实验三:中药“止痒平肤液”治疗表皮生长因子受体抑制剂相关皮疹机制的实验研究雌性BN大鼠27只,在大鼠尾部进行标号。随机分为空白组和吉非替尼组。空白组不予干预;吉非替尼组予以吉非替尼溶液灌胃,剂量为37.5mg/kg,日1次,连续给药21天。第21天灌胃结束后,吉非替尼组大鼠再次进行分组,随机分为吉非替尼单药组、吉非替尼+外用“止痒平肤液”组、吉非替尼+外用生理盐水组6只。从第22天开始,除空白组外各组小鼠继续予以吉非替尼37.5mg/kg灌胃,日1次;吉非替尼+外用“止痒平肤液”组在此基础上外用中药“止痒平肤液”,用量1.4mml/只,日1次;吉非替尼+外用生理盐水组外用生理盐水,用量1.4ml/只,日1次;连续给药7天。观察大鼠皮肤形态学变化、皮肤组织病理变化。ELISA检测大鼠血清中TNF-α、IL-6等炎性因子的变化。结果:实验一:西妥昔单抗腹腔注射后,SCID小鼠未出现典型的皮疹、结痂表现;皮肤病理未显示出明显的炎症表现。实验二:吉非替尼组大鼠皮肤可见明显的皮疹、结痂、渗出等表现,且皮肤HE染色可见大量的炎症细胞浸润、角化不全、棘层松解、表皮增厚等表现;空白组、卵清蛋白组、厄洛替尼组大鼠皮肤形态学观察及病理切片未见明显的炎症表现。在IgE、TNF-α浓度方面,各组间均未见明显差异（P=0.061,P=0.057）;而在IL-6方面,吉非替尼组较空白组明显升高,差异具有统计学意义（P=0.016）,而厄洛替尼组较空白组未见明显差异（P=0.910）。实验三:应用“止痒平肤液”1周后可明显减轻大鼠皮肤炎症程度,有效率方面较外用生理盐水有明显提高（88.89%0VS16.67%）,两者之间差异具有统计学意义（P=0.001）。在血清学指标方面,吉非替尼单药组TNF-α、IL-6水平较空白组均有明显提高,且差异具有统计学意义（P<0.001）;吉非替尼+外用“止痒平肤液”组TNF-α、IL-6水平较均较吉非替尼单药组明显下降,差异具有统计学意义（P=0.002,P=0.002）;吉非替尼+外用“止痒平肤液”组TNF-α、IL-6水平较空白组未见明显提高,且差异无统计学意义（P=0.279,P=0.165）。吉非替尼+外用生理盐水组TNF-α指标较空白组明显升高,差异具有统计学意义（P=0.002）,较吉非替尼单药组未见明显升高（P=0.210）;IL-6水平较吉非替尼单药组下降,差异有统计学意义（P=0.029）,较空白组比未见明显升高（P=0.064）。结论:1、应用西妥昔单抗不能在SCID小鼠中建立表皮生长因子受体抑制剂相关皮疹模型。2、应用吉非替尼可以在BN大鼠中建立表皮生长因子受体抑制剂相关皮疹模型;应用厄洛替尼不能在BN大鼠中诱发皮疹。3、中药“止痒平肤液”可以减轻大鼠背部皮肤的炎症反应,其可能是通过下调血液中TNF-α、IL-6等炎症因子的表达来发挥作用。
肖珍[9]（2020）在《奥莫替尼衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究》文中进行了进一步梳理随着每年因癌症丧生人数的迅速增长,癌症已然成为了威胁人类健康的主要因素之一。人们对癌症的发生机理随着分子生物学的发展有了更深层次的认识,抗肿瘤的靶点被越来越多的人所了解。表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR）信号传导通路在多种肿瘤组织中存在异常表达的现象,其与肿瘤的侵袭、转移等密切相关。开发以EGFR为靶点的小分子抑制剂成为癌症尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的潜在策略。本论文对临床上的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行综述,并以目前在韩国上市的第三代EGFR抑制剂以奥莫替尼为先导化合物,综合其构效关系以及其他第三代EGFR-TKIs的研究结果,对先导化合物奥莫替尼进行结构改造。保留具有药效的嘧啶氨基和丙烯酰胺结构,并延续分子的U型结构支架。通过引入了N-甲基吡唑、类茴香胺侧链,考察靠近溶剂区的氨基侧链类型对化合物活性的影响;将茴香胺基上的甲氧基换为氰基以及在茴香胺结构苯环上引入氮原子,探究该侧链的亲电斥电性以及苯环电子云密度变化对化合物活性的影响;通过在丙烯酰胺尾端引入不同长度的柔性链改变丙烯酰胺弹头与后袋中氨基酸残基CYS-797之间的反应活性。此外,根据分子对接结果,噻吩并嘧啶母核所处空腔具有较大改造区间,后期将母核更换为噻喃并嘧啶以靠察其影响。最终设计了以两个不同母核支架为基础的十个系列共65个奥莫替尼衍生物。通过对奥莫替尼的合成路线进行文献汇总、分析,对其合成进行了一定程度的优化。优化后路线总收率比专利报道路线提高17.7%;简化了反应后处理,降低了成本。目标化合物的合成以奥莫替尼合成路线为基础,分别以3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯、3,3’-硫代二丙酸甲酯为起始原料,通过环合、缩合等反应制得噻吩并嘧啶和噻喃并嘧啶母核,再经氯代、亲核取代反应得到关键中间体A4和B5。其与不同类型的侧链胺通过亲核取代反应制得中间体A5a-A5e,B6a-B6e。用水合肼将A5a-A5e,B6a-B6e还原,再将还原产物使用不同类型的小分子酸进行酰胺化,最后获得目标化合物X1-X65。所有目标化合物的结构由1H NMR谱图确证,部分化合物的结构经13C NMR和TOF MS等谱图确证。对所有目标化合物进行了细胞活性测试,对部分活性突出的化合物还进行了更为深入的研究,主要包括浓度依赖性测试、激酶活性筛选及评价、AO/Hoechst3358免疫荧光染色实验、细胞流式周期凋亡测试、分子对接模拟。与先导化合物奥莫替尼相比,大部分目标化合物对人正常细胞LO2的活性降低,表明目标化合物在体外实验中具有更低的副作用。化合物对突变型肺癌细胞H1975和野生型肺癌细胞A549均表现出比其他细胞更优异的抑制活性,表明化合物主要通过阻断EGFR信号通路发挥作用。进一步的激酶活性筛选验证了该结论。噻吩并嘧啶系列最优化合物X27对EGFRT790M/L858R的抑制率高达103.6%（1μM）,IC50低至十几纳摩,并以剂量依赖性诱导癌细胞晚期凋亡。噻喃并嘧啶系列最优化合物X41对EGFRT790M/L858R的IC50为132.1 n M,并以剂量依赖性诱导癌细胞晚期凋亡,且阻滞癌细胞于G2/M期。基于化合物体外活性研究、物理参数分析及分子对接结果,目标化合物构效关系归纳如下:（1）化合物呈U型嵌入蛋白激酶结构域中,嘧啶氨基和Michael受体丙烯酰胺弹头与空腔内氨基酸残基MET-793和ARG-841形成相互作用,均为药效基团。（2）丙烯酰胺弹头尾端无侧链时活性最佳,且侧链含有支链及氟原子时活性降低;侧链含有氟原子的化合物对LO2的抑制作用增大,氟原子改变化合物的电子云分布范围,减弱化合物与氨基酸残基的作用能力,同时也降低化合物对癌细胞的选择性。（3）深入溶剂区侧链苯环上间位含有吸电子基团或供电子基团时,化合物均对H1975、A549细胞都显示出了中等甚至优秀的抗细胞增殖活性。该侧链苯环上有氮原子时,苯环的电子云密度降低,导致活性略微降低。（4）将噻喃并嘧啶替换噻吩并嘧啶母核,对活性无明显提高作用。（5）化合物Clog P及t PSA参数分别与化合物的丙烯酰胺弹头及深入溶剂区侧链紧密相关。综上,本论文对奥莫替尼进行合成优化,通过对奥莫替尼进行结构改造得到了以两个不同母核结构为基础的共65个结构新颖的奥莫替尼衍生物,并对其构效关系及作用机制进行了初步分析及探讨,对EGFR抑剂的研究提供了优化、改造思路,为后期研究指明了方向。
王梓聿[10]（2020）在《全身免疫—炎症指数/血清白蛋白在EGFR-TKI治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌中的预后价值研究》文中指出背景与目的:晚期非小细胞肺癌进展较快,失去根治性手术机会,仅依靠放疗、化疗等传统治疗手段,致使该部分患者的5年生存率不理想,且生活质量较差。对于表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor,EGFR）基因敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者,表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂（EGFR tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）可改善预后。近年来关于EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌患者预后影响因素的研究有很多,但是还没有得出一个能够准确预测这类患者预后情况的统一指标。营养状况、炎症反应和免疫状况均被证明与EGFR-TKI治疗的非小细胞肺癌的预后相关,而且三者彼此联系紧密。目前已有研究证明结合了营养状况、炎症反应和免疫状况的全身免疫-炎症指数/血清白蛋白（systemic immune-inflammation index/albumin,SII/ALB）可作为预测小细胞肺癌患者预后状况的指标。截止目前,国内外还没有应用SII/ALB预测EGFR-TKI治疗的EGFR敏感突变型晚期非小细胞肺癌患者预后情况的报道,我们回顾性研究SII/ALB对EGFR-TKI治疗的EGFR敏感突变型晚期非小细胞肺癌患者无进展生存期（progression-free survival,PFS）的影响,进一步评估SII/ALB预测EGFR-TKI治疗EGFR敏感突变型晚期非小细胞肺癌患者预后的应用价值。方法:收集从2013年6月12日至2017年6月31日在青岛市市立医院诊断的EGFR敏感突变型晚期非小细胞肺癌患者73例,所有患者服用EGFR-TKI前均已接受1-2周期含铂化疗方案。患者服用EGFR-TKI前2周内抽取晨时空腹静脉血,收集患者的各项检验学临床数据并进行随访。随访结束后选取符合标准的71例患者,按公式（见资料和方法）算出每例患者的SII/ALB值,以中位数为截定值将患者分高、低SII/ALB组。两组患者的PFS曲线应用Kaplan-Meier法比较,之后用Log-rank检验分析两组患者PFS的差异。PFS的影响因素通过Cox单因素、多因素回归进行分析,P<0.05为差异有统计学意义。结果:1、治疗前SII/ALB与患者年龄（P=0.012）、肿瘤分期（P=0.000）及血清白蛋白（P=0.000）、血红蛋白（P=0.024）、乳酸脱氢酶（P=0.011）、癌胚抗原（P=0.000）、C-反应蛋白（P=0.016）、D-二聚体（P=0.012）、外周血中性粒细胞计数（P=0.009）、淋巴细胞计数（P=0.038）、单核细胞计数（P=0.043）、血小板计数（P=0.000）相关。2、高SII/ALB组患者的中位无进展生存期（median progression-free survival,mPFS）为9.2个月,低SII/ALB组患者的mPFS为14.5个月,Kaplan-Meier法显示低SII/ALB组患者的PFS明显优于高SII/ALB组的患者（Log-rank P<0.001）。3、Cox单因素回归方法分析提示患者的性别、肿瘤分期、EGFR-TKI初治前血清白蛋白、乳酸脱氢酶、癌胚抗原和外周血中性粒细胞、淋巴细胞、血小板计数及SII/ALB值对EGFR-TKI治疗的EGFR敏感突变型晚期非小细胞肺癌患者的PFS的影响有意义,均P<0.05。应用Cox多因素回归方法分析显示肿瘤分期（HR=4.124,95%CI:1.593-10.675;P=0.004）、癌胚抗原（HR=0.272,95%CI:0.119-0.620;P=0.002）、外周血淋巴细胞计数（HR=0.565,95%CI:0.290-0.744;P=0.000）、SII/ALB（HR=2.472,95%CI:1.055-5.788;P=0.037）是应用EGFR-TKI治疗的EGFR敏感突变型晚期非小细胞肺癌患者PFS的独立影响因素。结论:1、SII/ALB可作为预测EGFR-TKI治疗EGFR敏感突变型晚期非小细胞肺癌患者预后的指标。2、肿瘤分期、治疗前血清癌胚抗原水平、外周血淋巴细胞计数及SII/ALB是服用EGFR-TKI治疗的EGFR敏感突变型晚期非小细胞肺癌患者预后的独立影响因素。
二、表皮生长因子受体与肺癌（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、表皮生长因子受体与肺癌（论文提纲范文）
（1）不可逆型表皮生长因子受体抑制剂的构建及大麻素受体反向激动剂的4D-QSAR研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一部分 不可逆型EGFR抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究 |
| 第1章 表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的研究进展 |
| 1.1 蛋白酪氨酸激酶 |
| 1.2 受体酪氨酸激酶 |
| 1.3 非受体酪氨酸激酶 |
| 1.4 EGFR蛋白酪氨酸激酶 |
| 1.4.1 EGFR酪氨酸激酶的结构 |
| 1.4.2 EGFR蛋白酪氨酸激酶活化机制及其信号传导途径 |
| 1.5 以EGFR为靶点的药物研究进展 |
| 1.5.1 单克隆抗体 |
| 1.5.2 小分子EGFR蛋白酪氨酸激酶抑制剂 |
| 第2章 设计目标化合物 |
| 2.1 目标化合物的设计思路 |
| 2.1.1 设计策略 |
| 2.1.2 分子对接 |
| 2.2 目标化合物的合成 |
| 第3章 合成目标化合物 |
| 3.1 仪器与试剂 |
| 3.1.1 仪器 |
| 3.1.2 试剂 |
| 3.2 合成部分 |
| 3.2.1 中间产物的合成通法 |
| 3.2.2 目标化合物的合成通法 |
| 3.3 目标化合物的结构表征和波谱数据 |
| 3.4 讨论 |
| 第4章 目标化合物的活性评价 |
| 4.1 原理 |
| 4.2 材料与试剂 |
| 4.3 方法 |
| 4.4 结果及初步活性评价 |
| 第5章 结论与展望 |
| 5.1 结论 |
| 5.2 展望 |
| 参考文献 |
| 第二部分 CB_2大麻素受体反向激动剂的3D-QSAR、4D-QSAR研究 |
| 第1章 概述 |
| 第2章 建立模型的方法 |
| 2.1 化合物的结构及活性值 |
| 2.2 建立4D-QSAR的方法 |
| 2.3 建立3D-QSAR的方法 |
| 第3章 模型计算的结果以及讨论 |
| 3.1 4D-QSAR的结果 |
| 3.2 应用域的验证 |
| 3.3 3D-QSAR的结果 |
| 3.4 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 目标化合物IR、~1H-NMR、~(13)C-NMR、ESI-MS图谱 |
| 攻读硕士期间的研究成果 |
| 综述 表皮生长因子受体抑制剂耐药机制的研究进展 |
| 参考文献 |
（2）“止痒平肤液”治疗EGFRIs相关中重度皮疹的RCT研究及作用机制探讨（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 文献综述 |
| 综述一 表皮生长因子受体抑制剂相关皮疹的发生机制 |
| 1. 概述 |
| 2. EGFRIs相关皮疹的发生机制 |
| 3.小结 |
| 参考文献 |
| 综述二 EGFRIs相关皮疹的中医治疗措施 |
| 1. 概述 |
| 2. 中医治疗措施 |
| 3. 本团队前期研究成果 |
| 4. 小结 |
| 参考文献 |
| 综述三 “止痒平肤液”主要成分的抗菌、抗炎作用机制研究进展 |
| 1. 概述 |
| 2. “止痒平肤液”各中药的组成成分 |
| 3. “止痒平肤液”各成分的抗菌、抗炎作用 |
| 4. 小结 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第一部分 临床试验 |
| 第一章 “止痒平肤液”治疗表皮生长因子受体抑制剂相关中重度皮疹的随机、对照临床试验 |
| 第一节 概述 |
| 第二节 研究对象与方法 |
| 第三节 结果 |
| 第四节 讨论 |
| 第五节 小结 |
| 第二章 “止痒平肤液”对EGFRIs相关皮疹患者血清细胞因子水平的影响 |
| 第一节 概述 |
| 第二节 材料与方法 |
| 第三节 结果 |
| 第四节 讨论 |
| 第五节 小结 |
| 第二部分 基础实验 |
| 第一章 基于超高液相色谱的“止痒平肤液”主要成分分析 |
| 第一节 概述 |
| 第二节 材料与方法 |
| 第三节 结果 |
| 第四节 讨论 |
| 第五节 小结 |
| 第二章 人永生化角质形成细胞炎症模型的建立 |
| 第一节 概述 |
| 第二节 材料与方法 |
| 第三节 结果 |
| 第四节 讨论 |
| 第五节 小结 |
| 第三章 基于PLA2G4A基因的苦参碱对HaCaT细胞炎症模型的干预研究 |
| 第一节 概述 |
| 第二节 材料与方法 |
| 第三节 结果 |
| 第四节 讨论 |
| 第五节 小结 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
| 个人简历 |
| 附录 |
| 附录1 外用中药“止痒平肤液”治疗中重度靶向药相关皮疹的前瞻、随机、对照临床研究病例报告表( case report form,CRF) |
（3）MMP1促进非小细胞肺癌对厄洛替尼耐药的作用研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| Abstract |
| 摘要 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 NSCLC中厄洛替尼耐药的靶点分析 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料和方法 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.4 讨论 |
| 第三章 体外验证MMP1在NSCLCPC9ER、HCC827ER细胞厄洛替尼耐药中的作用 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.4 讨论 |
| 第四章 体内实验验证MMP1抑制剂逆转NSCLC PC9ER细胞厄洛替尼继发耐药的作用 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 材料和方法 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.4 讨论 |
| 全文结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 在转移性非小细胞肺癌中EGFR-TKIs耐药的药物研究 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 致谢 |
（4）肺腺癌患者EGFR基因突变与血清肿瘤标志物CEA的相关性研究（论文提纲范文）
| 0 引言 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 纳入和排除标准 |
| 1.3 方法 |
| 1.4 临床评价 |
| 1.5 统计学处理 |
| 2 结果 |
| 2.1 表皮生长因子受体基因突变情况 |
| 2.2 性别与表皮生长因子受体突变阳性率关系 |
| 2.3 血清癌胚抗原表达水平与表皮生长因子受体突变阳性率关系 |
| 2.4 表皮生长因子受体基因突变与血清癌胚抗原表达水平梯度的关系 |
| 2.5 表皮生长因子受体基因突变率与血清癌胚抗原相关性分析 |
| 3 讨论 |
（5）能谱CT定量参数与晚期肺腺癌EGFR突变状态的相关性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 研究内容与方法 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 纳入标准 |
| 1.3 排除标准 |
| 2 CT扫描参数与图像分析 |
| 2.1 检查设备 |
| 2.2 扫描方法及参数 |
| 2.3 常规CT观察指标 |
| 2.4 能谱CT观察指标 |
| 3 EGFR基因检测与评估方法 |
| 4 统计学分析方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 非小细胞肺癌基因突变的相关CT研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间发表的学术论文 |
| 新疆医科大学硕士研究生学位论文导师评阅表 |
（6）表皮生长因子受体与非小细胞肺癌关系的研究进展（论文提纲范文）
| 1 EGFR的生物学功能及其在肿瘤中的表达 |
| 1.1 EGFR的生物学功能 |
| 1.2 EGFR在肿瘤中的表达 |
| 2 EGFR与NSCLC的关系 |
| 2.1 EGFR与NSCLC临床病理的关系 |
| 2.2 EGFR水平对NSCLC的诊断价值 |
| 2.3 EGFR在NSCLC预后评估方面的价值 |
| 2.4 EGFR指导NSCLC分子靶向治疗 |
| 3 小结 |
（7）EGFR-TKI联合化疗治疗晚期NSCLC的临床疗效观察（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 1 材料方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 EGFR TKI联合治疗非小细胞肺癌的新进展 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（8）EGFRIs皮疹模型的建立及“止痒平肤液”治疗EGFRIs皮疹机制的实验研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分: 文献综述 |
| 1. EGFRIs相关皮疹的西医研究 |
| 1.1 EGFRIs相关皮疹的发生机制 |
| 1.2 EGFRIs相关皮疹的西医治疗 |
| 2. EGFRIs相关皮疹的中医认识 |
| 2.1 EGFRIs相关皮疹的病因病机 |
| 2.2 EGFRIs相关皮疹的中医治疗 |
| 2.3 中药“止痒平肤液” |
| 3. EGFRIs相关皮疹动物模型的建立 |
| 3.1 动物模型的建立方法 |
| 3.2 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分: 实验研究 |
| 前言 |
| 实验一: 应用西妥昔单抗建立表皮生长因子受体抑制剂相关皮疹动物模型 |
| 1. 材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 药品 |
| 1.3 仪器 |
| 2. 实验方法 |
| 2.1 实验动物分组及给药 |
| 2.2 监测指标 |
| 3.实验结果 |
| 3.1 小鼠皮肤形态学变化 |
| 3.2 小鼠背部皮肤HE染色结果 |
| 4 结论 |
| 5. 讨论 |
| 实验二: 吉非替尼、厄洛替尼建立表皮生长因子受体抑制剂相关皮疹BN大鼠模型 |
| 1. 材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 药品 |
| 1.3 试剂 |
| 1.4 仪器 |
| 2. 实验方法 |
| 2.1 实验动物分组及给药方式 |
| 2.2 监测指标及方法 |
| 2.3 数据统计 |
| 3. 实验结果 |
| 3.1 大鼠形态学表现 |
| 3.2 皮肤组织HE染色结果 |
| 3.3 ELISA结果 |
| 4. 结论 |
| 5. 讨论 |
| 实验三: 中药“止痒平肤液”治疗表皮生长因子受体抑制剂相关皮疹机制的实验研究 |
| 1. 材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 药品 |
| 1.3 试剂 |
| 1.4 仪器 |
| 2. 实验方法 |
| 2.1 实验动物分组及给药 |
| 2.2 给药方法 |
| 2.3 监测指标 |
| 2.4 统计学方法 |
| 3. 实验结果 |
| 3.1 中药“止痒平肤液”可降低大鼠皮疹的MASCC严重程度分级 |
| 3.2 中药“止痒平肤液”能降低皮肤炎症状态评分,减轻皮肤的炎症反应 |
| 3.3 皮肤形态学观察 |
| 3.4 大鼠背部皮肤组织HE染色 |
| 3.5 用药前后血液中TNF-α、IL-6因子水平 |
| 4. 结论 |
| 5. 讨论 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（9）奥莫替尼衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 前言 |
| 1.1 蛋白酪氨酸激酶 |
| 1.2 表皮生长因子受体(EGFR)家族及分布 |
| 1.3 表皮生长因子受体与肿瘤 |
| 1.4 表皮生长因子受体结构与功能表达 |
| 1.5 EGFR信号通路简介 |
| 1.6 EGFR靶向药物 |
| 1.6.1 EGFR单克隆抗体 |
| 1.6.2 EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂 |
| 1.7 EGFR酪氨酸激酶抑制剂 |
| 1.7.1 EGFR-TKIs耐药机制 |
| 1.7.2 第一代EGFR-TKIs |
| 1.7.3 第二代EGFR-TKIs |
| 1.7.4 第三代EGFR-TKIs |
| 1.7.5 第四代EGFR-TKIs |
| 1.8 小结 |
| 第2章 奥莫替尼衍生物的设计 |
| 2.1 研究背景 |
| 2.2 先导化合物奥莫替尼的构效关系研究 |
| 2.3 噻吩并嘧啶类化合物的设计 |
| 2.3.1 噻吩并嘧啶类化合物在靶向抗癌领域的应用 |
| 2.3.2 噻吩并嘧啶类化合物的设计 |
| 2.4 噻喃并嘧啶类化合物的设计 |
| 2.4.1 噻喃并嘧啶类化合物在靶向抗癌领域的应用 |
| 2.4.2 噻喃并嘧啶类化合物的设计 |
| 2.5 化合物设计小结 |
| 第3章 奥莫替尼及其衍生物的合成 |
| 3.1 先导化合物奥莫替尼的优化 |
| 3.1.1 关键中间体A2的合成 |
| 3.1.2 关键中间体A3的合成 |
| 3.1.3 关键中间体A4的合成 |
| 3.1.4 关键中间体O5的合成 |
| 3.1.5 关键中间体O6的合成 |
| 3.1.6 先导化合物奥莫替尼的合成 |
| 3.2 目标化合物合成路线分析 |
| 3.3 噻吩并嘧啶类化合物的合成 |
| 3.3.1 关键中间体A2-A4的合成 |
| 3.3.2 关键中间体A5a-A5e的合成 |
| 3.3.3 目标化合物X1-X32的合成 |
| 3.4 噻喃并嘧啶类化合物的合成 |
| 3.4.1 关键中间体B2的合成 |
| 3.4.2 关键中间体B3的合成 |
| 3.4.3 关键中间体B4的合成 |
| 3.4.4 关键中间体B5的合成 |
| 3.4.5 关键中间体B7a-B7e的合成 |
| 3.4.6 目标化合物X33-X65的合成 |
| 3.5 化合物合成小结 |
| 第4章 目标化合物的活性评价及构效关系研究 |
| 4.1 噻吩并嘧啶类化合物的体外活性评价 |
| 4.1.1 体外细胞活性筛选 |
| 4.1.2 MTT法剂量依赖性实验 |
| 4.1.3 体外激酶活性筛选 |
| 4.1.4 荧光染色实验 |
| 4.1.5 Annexin V-FITC/PI测定细胞凋亡 |
| 4.1.6 噻吩并嘧啶类化合物构效关系研究 |
| 4.2 噻喃并嘧啶类化合物的体外活性评价 |
| 4.2.1 体外细胞活性筛选 |
| 4.2.2 MTT法剂量依赖性实验 |
| 4.2.3 体外激酶活性筛选 |
| 4.2.4 荧光染色实验 |
| 4.2.5 流式细胞术测定细胞周期 |
| 4.2.6 噻喃并嘧啶类化合物构效关系研究 |
| 4.3 目标化合物的ClogP、tPSA分析 |
| 第5章 结论 |
| 5.1 奥莫替尼衍生物的设计与合成 |
| 5.2 奥莫替尼衍生物的抗肿瘤活性研究 |
| 第6章 实验部分 |
| 6.1 化学合成实验 |
| 6.1.1 仪器及试剂说明 |
| 6.1.2 先导化合物奥莫替尼的合成 |
| 6.1.3 噻吩并嘧啶类化合物关键中间体的制备 |
| 6.1.4 目标化合物X1-X32的制备 |
| 6.1.5 噻喃并嘧啶类化合物关键中间体的制备 |
| 6.1.6 目标化合物X33-X65的制备 |
| 6.2 体外药理实验 |
| 6.2.1 MTT法药物活性筛选 |
| 6.2.2 激酶活性评价 |
| 6.2.3 免疫荧光染色 |
| 6.2.4 Axinnex V-FI细胞凋亡实验 |
| 6.2.5 流式细胞术测定细胞周期实验 |
| 6.3 分子对接 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读学位期间的研究成果及所获荣誉 |
| 致谢 |
（10）全身免疫—炎症指数/血清白蛋白在EGFR-TKI治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌中的预后价值研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 资料和方法 |
| 1 研究对象 |
| 1.1 纳入标准 |
| 1.2 排除标准 |
| 1.3 检测方法及数据收集 |
| 2 随访 |
| 3 统计学方法 |
| 结果 |
| 1 临床数据 |
| 2 SII/ALB与 EGFR-TKI治疗的EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者临床数据的关系 |
| 3 SII/ALB与 EGFR-TKI治疗的EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者无进展生存时间的关系 |
| 4 应用EGFR-TKI治疗的EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者预后因素分析 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 综述参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 缩略词表（附录） |
| 致谢 |
四、表皮生长因子受体与肺癌（论文参考文献）
- [1]不可逆型表皮生长因子受体抑制剂的构建及大麻素受体反向激动剂的4D-QSAR研究[D]. 张厚盼. 南昌大学, 2021(01)
- [2]“止痒平肤液”治疗EGFRIs相关中重度皮疹的RCT研究及作用机制探讨[D]. 张静怡. 北京中医药大学, 2021
- [3]MMP1促进非小细胞肺癌对厄洛替尼耐药的作用研究[D]. 周胡悦. 中国人民解放军陆军军医大学, 2021(02)
- [4]肺腺癌患者EGFR基因突变与血清肿瘤标志物CEA的相关性研究[J]. 吴晓兰,周景鑫. 智慧健康, 2021(08)
- [5]能谱CT定量参数与晚期肺腺癌EGFR突变状态的相关性研究[D]. 陈妍. 新疆医科大学, 2021(09)
- [6]表皮生长因子受体与非小细胞肺癌关系的研究进展[J]. 夏青,周茜宁,张琳,崔健. 医学综述, 2021(04)
- [7]EGFR-TKI联合化疗治疗晚期NSCLC的临床疗效观察[D]. 田田. 新乡医学院, 2020(06)
- [8]EGFRIs皮疹模型的建立及“止痒平肤液”治疗EGFRIs皮疹机制的实验研究[D]. 张旭. 北京中医药大学, 2020(04)
- [9]奥莫替尼衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究[D]. 肖珍. 江西科技师范大学, 2020(04)
- [10]全身免疫—炎症指数/血清白蛋白在EGFR-TKI治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌中的预后价值研究[D]. 王梓聿. 青岛大学, 2020(01)