一、聚集性食管癌家族32个分析（论文文献综述）
李霞[1]（2021）在《食管鳞状上皮多阶段病变血清代谢组学分析》文中研究说明研究背景:我国是世界上食管癌高发国家之一,发病率和死亡率均居世界前列,且90%以上为食管鳞癌。山东省汶河流域为我国食管鳞癌高发区之一,特别是肥城市,其发病率远超全省平均水平。该病早期无明显症状,发现时多已是中晚期,预后较差,5年生存率低。食管癌在高发区导致了巨大的疾病负担和经济负担。食管鳞状上皮从正常到癌变需要经历一个漫长的过程,如能识别癌前病变阶段并采取干预措施,很可能促进疾病逆转。因此,“早发现,早诊断,早治疗”是食管癌防治工作的关键内容。现有的筛查方法因为技术和成本效益等方面的局限性很难大范围推广,实际应用中急需一种具有成本效益,且具有高灵敏度和特异性的非侵入性方法。代谢组学对各种生物样本内的小分子代谢物进行定性定量分析,可有效识别生物间的特征差异并有助于疾病机理研究。食管鳞癌发生发展的癌变过程中往往伴随着体内多种代谢物质的改变,该疾病的早期筛查诊断研究也广泛应用了代谢组学方法。目前关于食管鳞癌的代谢组学研究涉及了血清、血浆、尿液和组织多种样本类型以及各种代谢组学检测技术,但宏观上都是基于健康对照和ESCC患者的传统病例对照研究去寻找潜在食管鳞癌早期诊断生物标志物,很少关注疾病发展过程中的不同阶段。同时,在其他癌症研究领域,探讨癌症不同进展阶段的代谢特征差异时仍然使用传统的两组比较的方法,多数研究都未利用上癌症发生发展整个演变历程中不同阶段的等级关系。本研究依托肥城市食管癌早诊早治示范基地的食管癌人群筛查与随访社区队列,利用代谢组学分析和有序多分类统计分析方法,筛选与食管鳞状上皮病变进展相关的代谢物,通过通路分析探讨其代谢失调通路,并利用发现的代谢物建立判别模型,研究他们区分各个阶段的能力。研究方法:本研究纳入涵盖食管鳞状上皮病变进展各阶段的研究对象,使用超高效液相-四级杆飞行时间质谱（UPLC-QTOF/MS）进行血清代谢组学检测,获得相应的代谢指纹图谱。在对代谢组学数据预处理后进行统计分析。首先,通过无监督的主成分分析（PCA）和有监督的偏最小二乘判别分析（PLS-DA）方法探索研究对象各组别之间是否有分类趋势,并结合秩和检验筛选差异代谢物,查看是否存在共同的差异代谢物。然后利用模糊C均值聚类方法和有序logistic回归分析方法,筛选出与食管鳞状上皮病变进展相关的代谢物,并进行代谢通路分析。最后利用筛选出的代谢物构建多元有序logistic判别模型和二分类logistic判别模型,并使用五折交叉验证方法验证模型。在构建多元有序logistic判别模型时,针对训练集采用SMOTE方法处理数据不平衡的问题。研究结果:1.本研究共纳入研究对象653人,包括305名健康对象,77例食管炎患者,188例轻度ESD患者,40例中度ESD患者,15例重度ESD患者,12例原位癌患者和16例ESCC患者。根据疾病特点,本研究将研究对象分为4组:正常、食管炎、LGIN和HGIN/ESCC。单因素有序logistic回归分析表明,这些组别之间的年龄、BMI、吸烟和饮酒状况存在统计学差异（P<0.05）。2.PCA得分图显示正常组与各疾病组有分离趋势,但各疾病组几乎完全重叠,表明组间差异较小。正常组与食管炎组、LGIN和HGIN/ESCC组依次进行PLS-DA分析表明正常组与各疾病组均有明显的分类趋势,结合秩和检验分析,分别筛选出57、69和58个差异代谢物,三者之间重合的差异代谢物有40个,包括磷脂类物质和氨基酸类物质,但以磷脂类代谢物居多。非磷脂类差异代谢物有6个,分别为L-谷氨酰胺、L-组氨酸、L-酪氨酸、L-色氨酸、L-亮氨酸-L-脯氨酸和反-十八烯酸。食管炎与LGIN组、食管炎与HGIN/ESCC组、LGIN和HGIN/ESCC组依次比较的PLS-DA三维得分图显示各疾病组间有分类趋势,但筛选出的差异代谢物数量较少。3.利用FCM聚类方法将所有已识别代谢物分为6类,Cluster 1和Cluster2中代谢物的相对表达量从正常组到HGIN/ESCC组分别具有明显的下降和上升变化趋势,进一步分析筛选出15个与食管鳞状上皮病变进展有关的代谢物。L-组氨酸（OR=0.60）、L-色氨酸（OR=0.73）、多巴胺（OR=0.70）、5-羟基吲哚乙酸（OR=0.72）和PC（O-16:1/0:0）（OR=0.59）等磷脂类物质与食管鳞状上皮病变进展风险降低有关,这些代谢物的相对表达量随着食管鳞状上皮病变进展呈下降趋势。甘氨鹅去氧胆酸（OR=1.22）、次黄嘌呤（OR=1.37）、肉碱（14:1）（OR=1.23）、肌苷（OR=1.35）、PC（P-18:0/18:3）（OR=1.21）与食管鳞状上皮病变进展风险增高有关,这些代谢物的相对表达量随着食管鳞状上皮病变进展呈上升趋势。经多元有序logistic回归分析后,L-组氨酸（OR=0.69）、5-羟基吲哚乙酸（OR=0.79）、多巴胺（OR=0.81）、甘氨鹅去氧胆酸（OR=1.29）、次黄嘌呤（OR=1.44）、肌苷（OR=1.42）和磷脂类物质 PC（0-16:1/0:0）（OR=0.78）仍具有统计学意义（P<0.05）,这些代谢物与食管鳞状上皮病变的发生发展相关。4.代谢通路分析显示随着食管鳞状上皮病变发生发展失调的代谢通路主要为色氨酸代谢、组氨酸代谢和嘌呤代谢。5.研究对象分为正常、食管炎、LGIN和HGIN/ESCC四个分组时,多元有序logistic判别模型的二次加权Kappa系数和准确率分别为0.53（0.47,0.59）和0.50（0.46,0.54）。将食管炎及以上患者作为病例组时,构建的二分类logistic回归模型区分正常与疾病的AUC为0.80（0.78,0.83）,灵敏度和特异度分别为0.75（0.61,0.83）和0.76（0.66,0.88）,而且随着疾病严重程度的增加,模型区分其与正常组的能力也增加。研究结论:本研究发现L-组氨酸、L-色氨酸和次黄嘌呤等共15个代谢物在食管上皮组织由正常发展为食管鳞癌的过程中表达水平持续递增或下降,与食管鳞状上皮病变进展相关。这些代谢物主要涉及磷脂类物质及色氨酸代谢、组氨酸代谢和嘌呤代谢通路失调。多元有序logistic判别模型和二分类logistic判别模型表明这些代谢物具有区分食管鳞状上皮各阶段病变及应用于食管鳞癌筛查的潜力,值得进一步探索。
陈爽[2]（2021）在《吸烟通过AHRR介导的炎症致食管癌患者KP代谢紊乱的研究》文中提出吸烟与肿瘤和心血管疾病等的发生发展相关,香烟烟雾中的致癌物多环芳烃,是芳香烃受体（Aryl-hydrocarbon receptor,AHR）途径的激动剂,其中属芳香烃受体阻遏物（Aryl-hydrocarbon receptor repressor,AHRR）是吸烟导致的DNA甲基化改变和基因表达水平变化最为敏感的基因之一。AHRR的表达进一步加重了吸烟导致的炎症反应。炎症促进了色氨酸（Tryptophan,TRP）——犬尿氨酸途径（Kynurenine pathway,KP）的关键限速酶吲哚-2,3双加氧酶（Indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO）的表达,可以使TRP的代谢从5-HT的合成转变为KYN的合成。TRP的消耗及其下游免疫抑制性代谢物的水平紊乱是促进肿瘤发展和免疫抑制的关键因素。由此,我们提出科学假设,烟草中的多环芳烃通过作用于AHRR促进机体的炎症反应,炎症介导IDO的表达从而引发TRP-KP的代谢变化,AHRR甲基化位点和KP相关代谢物有望成为与肿瘤预后相关的生物标志物。首先,通过分析癌症基因组学数据库（The Cancer Genome Atlas,TCGA）上食管癌和癌旁组织的DNA甲基化数据和基因表达数据进行甲基化驱动基因的筛选,重点关注食管癌吸烟人群与AHRR的相关性。高级功能分析结果表明,食管癌的甲基化驱动基因主要与氨基酸等内源性物质的代谢动态相关。差异表达基因（P<0.001,AUC=0.791）建立的风险预测模型优于差异甲基化驱动基因（P=0.006,AUC=0.589）建立的风险预测模型,具备更好的风险预测能力。针对与吸烟所致的DNA甲基化改变的敏感性基因AHRR,分析发现,AHRR上的位点甲基化水平与食管癌临床预后总生存期（Overall survival,OS）和长期吸烟累积量（吸烟年包）相关。在吸烟人群中,AHRR上4个cg位点与AHRR表达水平显着相关。按吸烟总量进行吸烟严重程度分组,发现在吸烟总量多的严重组中,AHRR的表达水平更高。说明吸烟促进了AHRR的表达。针对食管癌的吸烟人群进行AHR途径,TRP代谢通路和炎症通路三者之间两两的基因关联性分析,提示三者具有一定的相关性。随后,通过CRISPR-Cas9基因编辑技术建立Ahrr-/-C57BL/6小鼠模型,进一步探究AHRR差异表达对机体功能的影响。将对照-实验组小鼠的肝组织进行全基因转录组分析进而筛选差异表达基因,差异表达基因的高级功能分析结果表明,AHRR在机体内的差异表达与糖脂代谢异常相关,主要变现为主尿蛋白家族基因的表达下调;与肿瘤的生成相关,主要表现为抑癌基因的上调和原癌基因的下调;与免疫系统的炎症反应相关,主要表现为抗炎基因和促炎基因的上调和免疫反应的增强。与此同时,血浆代谢物的广泛靶向代谢组学分析发现,溶血磷脂酰胆碱（Lysophosphatidylcholine,LPC）和花生四烯酸（Arachidonic acid,AA）等促炎代谢物在体内显着下降。此分析结果与另一独立数据库Dis Ge NET数据库进行AHRR的基因-疾病关联分析结果高度吻合。以上结果说明高表达AHRR对促癌和促炎有一定的作用。最后,通过招募的393例食管癌受试者评估吸烟与非吸烟人群血浆中TRP通路代谢物代谢水平的差异,以及TRP通路代谢物与食管癌进展分期之间的相关性。结果显示,吸烟与否导致了食管癌人群血浆中犬尿氨酸（Kynurenine,KYN）、黄尿酸（Xanthurenic acid,XA）和XA/KYN的代谢水平差异,它们均归属于TRP代谢的下游KP代谢通路,在吸烟人群中有较高的暴露量,且与免疫抑制相关。吸烟可作为独立的预测因子与食管癌的进展分期相关。综上,本研究通过三部分阐明了吸烟通过AHRR介导的炎症致食管癌患者KP代谢紊乱这一科学问题。与此同时,发现了AHRR cg位点和TRP通路代谢物水平与临床终点事件的相关性。这为吸烟促进了食管癌的发生和发展提供了新角度的说明,对肿瘤的免疫逃逸现象和挖掘潜在预测生物标志物具有一定的参考价值。对肿瘤的鉴别诊断、病情监测等方面,有重要临床价值。除此之外,以危险因素——吸烟实现食管癌的早期预警,对于改善食管癌治疗干预时间晚,低生存期具有重要的临床意义。
杨永平[3]（2021）在《在结直肠癌中SSBP1基因的表达上调影响肿瘤细胞的生存能力的研究》文中提出结直肠癌（Colorectal Carcinoma,CRC）是世界范围内最常见的癌症之一,其发病率及死亡率在诸多癌症中均居前列。尽管有许多治疗方法的进展和应用,但仍难以治疗,仍难以获得较为满意的5年生存率。尽管近年来在精确医学和基因导向的治疗方面取得了重大进展,但肿瘤生长和发展的机制仍不完全清楚。众所周知,癌症细胞的供能模式以无氧呼吸为主,这种现象在正常结肠上皮中是不存在的。但是,介导这一过程的分子机制,特别是在线粒体内部、表面,以及周边的分子相互作用的过程及其机制,尚未完全阐述清楚。目前还不清楚线粒体容量（质量）和氧化磷酸化（电位）对于结直肠癌细胞在增殖过程中和对化学药物产生耐药性过程中的机制及重要性。目前已经有许多文献报道了有关肿瘤耐药性的通路。然而,很少有文献详细描述线粒体在肿瘤耐药性以及细胞氧化应激当中的作用。虽然在化疗药物治疗后,线粒体损伤是常见的,但这种损伤与肿瘤的增殖分裂能力、对化疗药物治疗的敏感性是否有一定的关联,尚无统一定论。在本报告中,我们生成了具有代表性的CRC三个病理分期（II期、III期、IV期）和附近正常肠道组织的蛋白质组学图谱,在每个分期当中将多个患者的蛋白质组学分析结果汇总在一起,以期在更大的队列中发现可能存在的共同差异。从这些图谱中,我们能够识别线粒体蛋白表达模式的显着变化,特别是关键调控因子线粒体单链DNA结合蛋白1（Mitochondrial single-strand DNA-binding protein 1,SSBP1）。之后,我们又将结肠癌细胞株中SSBP1的表达下调,发现其能够触发线粒体质量的下降和肿瘤细胞死亡的增加,并且在常规化疗药物顺铂的存在下,这种作用进一步加强。这些结果均提示线粒体的生物合成和维持可能在肿瘤细胞存活中起重要作用,并且提示SSBP1在化疗药物产生耐药的情况下有可能成为下一个治疗靶点。主要实验步骤:1、收集病人结肠癌组织、癌旁正常肠道组织。根据病理分期进行分组。2、按分组进行蛋白质组学分析。根据结果绘制基因表达热图,并对病理分期的组间进行Pearson相关性分析。样本的主要成分分析证实了不同病理分期的肿瘤组与正常样本组的关联性,同时也将黏液腺癌肿瘤样本与其他样本分离。并利用火山图显示正常和肿瘤样本间差异表达的基因。3、根据蛋白质组学结果中的细胞形态学相关数据,在数据库Reactome中,利用Reactome FI功能,对肿瘤样品中上调的蛋白质进行网络分析,确定了几种高度相关的蛋白质。4、KEGG途径的基因集富集分析,明确正常组织和肿瘤样本之间多种细胞通路的差异性表达。5、绘制线粒体基因表达热图,显示每个基因的表达谱,所有线粒体蛋白表达水平的相关性。火山图显示了所有肿瘤和正常组织样本中表达差异性较大的基因,包括高表达和低表达基因。6、根据线粒体蛋白的表达情况,应用通路数据库Reactome进行网络分析,建立多种蛋白质之间的联系。7、调取TCGA数据,和单细胞RNA序列配对分析。我们观察到的蛋白质组学数据与TCGA数据进行比较。绘制小提琴图计算正常和原发肿瘤样本之间的表达水平,绘制结直肠癌样本单细胞测序数据库的t SNE可视化图。进行二次印证。8、根据上述实验结果,确定SSBP1基因作为主要研究对象。9、选取两种结肠癌细胞系SW480和HT29。订制SSBP1si RNA。对SW480和HT29细胞系进行脂质体转染SSBP1si RNA,沉默SSBP1。同时订制SSBP1sh RNA,转染SW480和HT29,沉默SSBP1。10、通过Western blotting以及RT-PCR方法印证SSBP1-sh的有效性。11、将SW480结肠癌细胞系分成SSBP1-NC组、SSBP1-sh组、SSBP1-NC-cis组以及SSBP1-sh-cis组,分别检测细胞三磷酸腺苷（ATP）浓度、线粒体相关活性氧（ROS）。12、将HT29结肠癌细胞按前一步骤方法分成4组,分别检测细胞三磷酸腺苷（ATP）浓度、线粒体相关活性氧（ROS）。13、在HT29结肠癌细胞系中,分别检测Bax、Bcl-2蛋白在上述4组中的表达情况。14、在SW480和HT29细胞系中,通过7-AAD染色进行流式细胞术实验,通过靶向si RNA或scramble而沉默SSBP1,测量肿瘤细胞死亡数量。通过基于有丝分裂跟踪器染料的流式细胞术评估两个细胞系的线粒体质量和电位。15、进行对照组、siRNA组的划痕实验,以观察细胞生长情况。16、设定对照组、siRNA组,分别加入顺铂、5-FU进行24小时细胞培养后,测定细胞活性的情况。17、通过小鼠成瘤实验,观察在SSBP1沉默与非沉默组中,两种不同的结肠癌细胞系SW480和HT29对顺铂以及5Fu的不同反应（肿瘤生长速度）。主要实验结果:1、在结肠癌中,蛋白质表达的种类和数量与病理学分期有相关性。2、在结肠癌细胞中,有一些与细胞复制和合成相关的基因如PCNA、EIF3B等表达量升高,另外有明显升高的还有SERPINH1、TNC、S100A11、CEACAM5、HSPH1、FN1、NSUN2、LARS、PSME3、IPO5、PRKDC、STAT1、DDB1、RANGAP1等。3、在结肠癌细胞中,有一些与上皮细胞表面蛋白相关的基因如COL14A1、MUC2、DCN等表达量明显降低,另外有明显降低的还有CA1、OGN、IGHA2、CLCA1、FCGBP、CA2、ACADM、DPT、FUCA1、RPL8、CTSZ、CTSS、APOBR、GALM等。4、在结肠癌细胞中,某些通路的相关基因的表达量明显增加,前三位的通路有Aminoacyi-tRNA-Synthesis、Spliceosome、Proteasome。同时某些通路的相关基因的表达量明显降低,前三位的通路有OXPHOS、BCAA-Degradation、Lysosome。5、在与正常组织相比,在结肠癌肿瘤细胞中表达量具有明显差别的基因中,表达量上调的有SSBP1、TRP1、PYCR1、TOMM22,表达量下调的有ATP5C1、ACADS、ACADM、MAOA、CKB、VAT、HMGCS2、NMES1、CASP1。6、在结肠癌肿瘤细胞中,SSBP1的表达量直接参与调控线粒体的质量和肿瘤细胞的活性。7、在结肠癌肿瘤细胞中,SSBP1的表达量与线粒体的电位变化无明显相关性。8、在结肠癌细胞系中加入1uM/ml顺铂后,SSBP1的调控效果更加明显,即沉默SSBP1后,肿瘤细胞的死亡比例更高。9、在结肠癌细胞系中加入1uM/ml5-FU后,SSBP1的调控效果并不明显。10、沉默SSBP1后,肿瘤细胞生长速度减慢。11、在结肠癌细胞中沉默SSBP1后会导致线粒体功能障碍（ATP产生减少,ROS含量增加）,其效果在加入顺铂后更加明显。12、SSBP1参与了结肠癌细胞的增殖与细胞凋亡。具体表现为沉默SSBP1后肿瘤细胞生长速度减慢,细胞凋亡增加。此调控效果在加入顺铂后更加显着。结论:SSBP1作为线粒体重要的基因,在结肠癌细胞中的表达量较正常组织明显升高,并参与结肠癌肿瘤细胞的生长调控。当化疗药物产生耐药性后,顺铂有可能作为下一个靶点,来控制肿瘤细胞的生长。
王家坚[4]（2020）在《基于多组学大数据的妇科和乳腺癌BCL2家族分子变化模式及其分子网络研究》文中认为在过去的三十年中,由于BCL2（B-Cell CLL/Lymphoma 2）家族蛋白在细胞凋亡、肿瘤发生和抗癌治疗中的重要作用,BCL2家族蛋白已被广泛研究。然而,BCL2基因家族在妇科肿瘤中多组学分子模式的相似性和差异性尚未得到很好的认识和探究,因此本研究利用TCGA、GEO等多个数据库的不同组学水平的数据,研究妇科和乳腺癌中BCL2家族突变频率、基因表达、染色质可及性和预后、免疫组化之间的相关性来探究BCL2基因家族在妇科肿瘤中的共性和差异的分子特征,以期系统全面揭示BCL2家族在妇科肿瘤的可能作用及调控网络,为妇科肿瘤治疗提供理论依据和可能的治疗靶标。本论文主要内容和结果如下:第一,利用大量的样本对BCL2家族成员的遗传变化、m RNA表达水平、预后和免疫染色水平进行研究。抗凋亡成员在妇科肿瘤中表达并不广泛,在一些患者样本中也观察到抗凋亡成员的低表达水平和深度缺失,如BCL2、BCL2L2（Bcl-2-Like Protein 2）和MCL1（Myeloid Cell Leukemia 1）都出现了扩增和m RNA表达上调,但相对于正常样本它们的表达是下调的;同时也发现了关键的成员如BCL2L1（Bcl-2-Like Protein 1）,是妇科肿瘤抗凋亡成员中唯一上调的成员。但是这些成员的表达模式和BCL2凋亡调控模型是相吻合的,与其他BCL2家族成员相比,BCL2L1和MCL1显示出更高的表达水平,这与基因扩增频率的结果一致。而促凋亡成员中的效应者BAK1（BCL2 Antagonist/Killer1）和BAX（BCL2 Associated X）出现显着差异的上调表达,这也是肿瘤细胞需要快速持续的维持其稳态的需要;还有起始者（PMAIP1（Phorbol-12-Myristate-13-Acetate-Induced Protein 1）、BIK（BCL2 Interacting Killer）和BID（BH3 Interacting Domain Death Agonist））也相对于正常样本出现了过表达。预后结果显示BAD（BCL2 Associated Agonist Of Cell Death）、BIK和BAK1在妇科肿瘤具有显着的预后效果。免疫组化分析发现,除BOK（BCL2 Related Ovarian Killer）、BMF（Bcl2Modifying Factor）、HRK（Harakiri,BCL2 Interacting Protein）外,这些BCL2家族基因均有免疫组化染色,且多分布于患者样本的细胞质和细胞膜区域。相比之下,正常组织中广泛的脂肪细胞、腺细胞和肌上皮细胞通常有低水平或未检测到的染色。在特定的正常组织中,包括鳞状上皮细胞、子宫内膜基质中的细胞、卵巢基质细胞、卵泡细胞,也观察到类似的低水平染色。正常组织与肿瘤样本之间表现出不同的染色,映射出BCL2家族不同的蛋白调控模式。第二,利用染色质的开放区域研究BCL2家族成员的表观调控,涉及DNA的甲基化、组蛋白修饰和远端调控。我们的研究首次对BCL2家族的远距离调控（活跃峰-启动子区域）进行了系统研究。远端非编码区与的染色质活跃区域具有性别和组织的特异性。同时我们还发现一类活跃的峰在靠近转录起始位点附近的区域始终没有性别和组织的特异性,这些区域在不同妇科肿瘤中基本都是活跃状态的,不管是抗凋亡成员还是促凋亡成员都遵循这个规律:启动子区域及其邻近区域的活跃峰是普遍存在的。同时我们还发现超过一半以上的BCL2家族成员都具有远端调控信号,这些成员转录活性普遍高于正常样本。基因组的染色质活跃程度与m RNA表达水平正相关。TCGA单个样本水平的活跃染色质和单个样本的m RNA水平进行比较,结果发现活跃峰的数量越多,m RNA的表达水平就越高;反过来,活跃峰的数量越少,m RNA的表达水平则越低。第三,利用整合前面的多组学数据（包括BCL2家族基因突变、表达等）以及PPI网络、转录调控等分析了BCL2家族在妇科肿瘤中的调控网络,探究BCL2家族调控网络在妇科肿瘤中存在哪些共同或不同的特点,发现TP53和PIK3CA与BCL2L1的共突变标志是特异的,在以前的妇科肿瘤研究中没有发现。TP53和PIK3CA的共突变是MOMP的抗凋亡蛋白抑制的主要媒介,可能可以导致乳腺癌出现更差的预后表型。这些蛋白质通过共突变标志连接起来。MCL1和BCL2L1的m RNA表达水平较高,与基因周围区域的染色质可及性一致,尤其可能是由于远端染色质可及性信号较强,增强了其转录表达。因此,我们推测TP53（Transformation-Related Protein 53）和PIK3CA（Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase 110 KDa Catalytic Subunit Alpha）的共突变信号作用于刺激BCL2L1基因位点染色质环的形成,以加强其转录活性。在妇科肿瘤中,BCL2L1作为唯一上调的抗凋亡成员和保护者,可以防止促凋亡成员的激活和寡聚,维持线粒体膜电位的平衡,从而防止细胞色素c的释放,抑制caspase。因此,将BCL2L1、TP53/TP63（Transformation-Related Protein 63）和PIK3CA作为可能的潜在预后标志物可能是妇科癌诊断和治疗的有效方法。另外,调控网络的特异之处:BRCA中YWHAZ（Tyrosine 3-Monooxygenase/Tryptophan 5-Monooxygenase Activation Protein Zeta）扩增、CESC中PIK3CB（Phosphatidylinositol 4,5-Bisphosphate 3-Kinase 110 KDa Catalytic Subunit Beta）扩增、UCEC中PIK3R1（Phosphoinositide-3-Kinase Regulatory Subunit 1）突变以及OV中XRCC6（X-Ray Repair Cross Complementing 6）、NMT1（N-Myristoyltransferase 1）和CASP3（Caspase 3）下调等方面存在特异性差异,这表明BCL2家族蛋白网络可用于鉴别不同类型的妇科肿瘤,为靶向药物的设计提供新的思路。总之,本研究利用多组学技术对BCL2家族在妇科肿瘤中的DNA突变、表达、活跃染色质和调控网络进行了整合分析,全面系统地揭示BCL2家族在妇科肿瘤的分子变化模式及可能的作用和分子网络,为妇科肿瘤治疗提供理论依据和可能的治疗靶标,也为其他泛肿瘤、多组学研究提供了可借鉴的整合分析思路和经验。
闫一洋[5]（2020）在《胆囊癌患者中生长分化因子15表达的实验研究》文中指出背景及目的:胆囊癌是一种比较常见的消化系统恶性肿瘤,发病初期症状隐匿,恶性程度较高,手术切除是唯一可能使胆囊癌治愈的方法,早期胆囊癌仍有手术机会,预后相对较好,但大多数中晚期胆囊癌患者在就诊时已发生转移,通常预后不良,甚至失去手术时机。生长分化因子15（Growth Differentiation Factor 15,GDF-15）属于生长因子的一种,是TGF-次β（转化生长因子β）超家族中的一个成员。本研究初步探讨GDF-15在胆囊癌中的表达及其临床意义,分析GDF-15的表达与胆囊癌患者各临床病理特征及胆囊癌患者预后的相关性。方法:1、使用酶联免疫吸附试验（ELISA法）测定42例胆囊癌患者血清GDF-15表达水平,并以24例胆囊炎患者和20例健康志愿者作为对照。2、使用免疫组化法（IHC法）对所收集的42例胆囊癌肿瘤组织、35例癌旁非肿瘤胆囊组织标本检测,得出GDF-15在各组标本中的表达情况。结果:1、ELISA结果显示,血清中GDF-15浓度在胆囊癌中较胆囊良性病变及健康志愿者高（p=0.006,p<0.001）。2、免疫组化染色法结果表明,GDF-15在胆囊癌肿瘤组织中的表达显着高于其在癌旁非肿瘤胆囊组织中的水平（P=0.003）,且癌组织中GDF-15的高表达与胆囊癌组织分化程度,肿瘤TNM分期有着显着的相关性（P=0.005,P=0.002）。3、ROC曲线结果提示,血清GDF-15可作为预测胆囊癌的一种肿瘤标志物（灵敏度83.3%,特异度72.7%,P<0.001）,并可用于预测胆囊癌的淋巴结转移（灵敏度 90.9%,特异度 80%,P<0.001）。4、Kaplan-Meier法预后分析显示,组织中GDF-15表达水平与患者预后相关,强阳性组平均生存期低于中阳性组及弱阳性组（6.65个月VS 8.2个月,P=0.045;6.65个月VS 17.7个月,P=0.003）。5、COX风险回归模型单因素分析结果表明,TNM分期（P=0.008）、肿瘤组织分化程度（P=0.028）及组织中GDF-15的表达（P=0.003）与胆囊癌患者预后相关。进一步行多因素分析显示,组织中GDF-15表达程度及TNM分期是与胆囊癌预后相关的独立危险因素（P=0.009、P=0.035）。结论:1、GDF-15与胆囊癌的发生发展有关,血清GDF-15可作为胆囊癌诊断的潜在标志物,并可用于预测胆囊癌的淋巴结转移。2、组织GDF-15高表达是与胆囊癌患者预后不良相关的独立风险因素,可用为预测胆囊癌预后的标志物,组织GDF-15的测定可为判定胆囊癌的分期、判断肿瘤分化程度、术后综合治疗提供帮助。
澹会芳[6]（2019）在《食管癌核心家系患者临床病理特征及预后分析》文中研究表明1研究背景和目的食管癌是世界上最常见的六大恶性肿瘤之一,发病率居第7位,死亡率居第6位。中国是世界上食管癌发病率和死亡率最高的国家之一,全球每年新增食管癌约57万例,近一半发生在中国。食管癌预后极差,中晚期患者5年生存率仅15%左右,而早期患者5年生存率可高达90%以上。但由于早期食管癌症状不明显,临床上又缺少有效的检测方法,早期食管癌检出率极低,仅5%左右。因此,阐明食管癌高易感性的分子机制,筛选食管癌易感基因,建立高危人群分子分型和早期发现分子标志物筛查体系,从而提高早期食管癌发现率,延长患者生存时间,降低死亡率至关重要。明显的家族聚集现象是食管癌突出的流行病学特征之一,表现为一个家族中有多名家庭成员患食管癌。上世纪70年代,关于食管癌流行病学的调查发现,一个家族连续五代内有32人患食管癌,各地区连续三代内发生食管癌≥3例的家族也很常见。食管癌家族聚集现象提示,遗传因素在食管癌的发生中可能起重要作用。食管癌核心家系（连续两代内发生食管癌≥2例）是食管癌家族聚集现象的典型表现,具有肿瘤高易感性和高发病率的特点。家庭成员及样本信息完整的家系是筛选和定位食管癌易感和驱动候选基因的最佳模型,是阐明食管癌变分子机理的绝佳样本。P53是一种常见的抑癌基因,野生型P53通过调控细胞生长、增殖、诱导细胞凋亡等过程发挥抑制肿瘤的作用。众多研究表明,一半以上的恶性肿瘤患者都发生了P53突变,P53表达与食管癌复发率和5年生存率密切相关,但关于P53表达情况对食管癌核心家系患者预后的影响的研究鲜有报告。资料完整的核心家系涉及内容繁多,收集难度大,关于核心家系的研究非常少见,并且样本量小。本研究组历时45年（1973-2018）,建立了50万例食管/贲门癌临床诊疗随访信息数据库。在该过程中,通过前瞻性随访研究,积累了大量的食管癌核心家系,并且家系中食管癌先证者和其子代食管癌患者临床诊疗、随访及样本信息完整。因此,本研究在前期工作的基础上,通过大样本量（3,260例）流行病学调查研究,初步探讨食管癌核心家系患者的临床病理特征及其与预后的关系,并进一步分析P53在食管癌核心家系患者中的表达情况和临床意义,为食管癌高危人群预警、早期发现及预后判断和改善提供理论支撑和分子依据。2材料与方法2.1研究对象本研究共纳入3,260例食管鳞癌患者,所有患者信息均来自郑州大学第一附属医院河南省食管癌重点开放实验室50万例食管/贲门癌临床诊疗随访信息数据库。3,260例食管癌患者来自3,260个食管癌核心家系,所有患者临床病理特征完整,且均进行单纯性食管癌根治性切除术治疗。2.2方法（1）通过回顾性分析3,260例食管癌核心家系患者临床诊疗资料,探讨食管癌核心家系患者的临床病理特征,主要包括患者性别、诊断年龄、高低发区、肿瘤部位、长径、分化程度、切缘、TNM分期等,并探讨这些临床特征和食管癌核心家系患者预后的关系。（2）随机选取150例食管癌核心家系患者进行免疫组化染色,检测P53表达情况,并分析P53表达与食管癌核心家系患者临床病理特征及预后的关系。（3）采用SPSS25.0软件进行统计分析。生存期以年为单位,单因素分析采用Kaplan-Meier法和log-rank检验,多因素分析采用Cox比例风险模型,检验水准α=0.05。3结果3.1食管癌核心家系患者临床病理特征3,260例食管癌核心家系患者中男性2,043例,男女比为1.7:1;诊断年龄≥60岁者占53.8%（1,755/3,260）,最小年龄32岁,最大年龄85岁,平均诊断年龄60.2±8.1岁;88.8%（2,896例）患者来自食管癌高发区,高低发区患者比为8.0:1;颈段+上段食管癌患者486例,中段+下段2,774例;高、中、低分化食管癌患者分别为376例（11.5%）、2,017例（61.9%）、867例（26.6%）;肿瘤长径<4cm者1,552例（47.6%）,肿瘤长径≥4cm者708例（52.4%）;术后切缘净者3,075例（94.3%）,术后切缘为不典型增生或癌者185例（5.7%）;TNM分期:0期+Ⅰ期患者494例（15.2%）,Ⅱ期1,776例（54.5%）,Ⅲ期976例（29.9%）,Ⅳ期14例（0.4%）。3.2核心家系食管癌患病情况3,260例食管鳞癌患者来自3,260个食管癌核心家系,其中连续两代内发生食管癌2、3、4及≥5例的家系个数分别为2,527（77.5%）、583（17.9%）、116（3.6%）、34（1.0%）,单个食管癌核心家系患者最多有8位。发生食管癌为2例的2,527个核心家系中,父子型患病者687个（27.2%）,母子型548个（21.7%）,父女型353个（14.0%）,母女型365个（14.4%）,同胞型574个（22.70%）。3.3预后影响因素分析单因素分析结果显示,性别、诊断年龄、肿瘤部位、分化程度、肿瘤长径和TNM分期与食管癌核心家系患者的预后有关（均P<0.05）。多因素分析结果显示,男性、诊断年龄≥60岁、肿瘤部位颈段+上段、分化程度低、肿瘤长径≥4cm和TNM晚期是影响食管癌核心家系患者预后的独立危险因素（均P<0.05）。3.4 P53在食管癌核心家系患者中的表达情况食管癌核心家系患者P53表达阳性率为56.0%（84/150）,其中镶嵌型9例,局灶型8例,弥漫型67例。3.5 P53表达与食管癌核心家系患者临床病理特征的关系食管癌核心家系患者癌组织中P53表达阳性率在性别、年龄、高低发区、肿瘤部位、分化程度、肿瘤切缘与长径、T、N、M及TNM分期分布均无统计学差异（均P>0.050）。3.6 P53表达对食管癌核心家系患者预后影响食管癌核心家系患者P53表达阳性和阴性组生存差异有统计学意义（χ2=10.114,P=0.001）。4结论（1）食管癌核心家系患者中,男性多于女性,诊断年龄≥60岁、高发区、中段和下段、中分化、肿瘤长径≥4cm、术后切缘净者更为常见,TNMⅡ期的患者最多,Ⅳ期最少。（2）食管癌核心家系中以发生2例食管癌最多,其中父子型患病最为常见。（3）性别、诊断年龄、肿瘤部位、分化程度、肿瘤长径及TNM分期是食管癌核心家系患者预后的独立影响因素。（4）食管癌核心家系患者P53表达阳性率与不同临床病理特征无关,P53表达可能是食管癌发生发展过程中的频发分子学事件。（5）食管癌核心家系患者P53表达阴性生存优于阳性患者,P53表达情况可以作为判断食管癌核心家系患者预后的参考指标。
侯志超[7]（2018）在《哈萨克族食管鳞癌差异突变基因Thsd7a的功能和调控机制研究》文中进行了进一步梳理目的:本课题依托团队前期哈萨克族和维吾尔族食管鳞癌患者外显子测序结果,分析凝血酶敏感蛋白1型7a（Thsd7a）基因在新疆四个民族食管鳞癌的表达差异,阐述哈萨克族食管鳞癌组织中Thsd7a表达水平与食管癌临床恶性表型、预后的关系。进一步探究Thsd7a对于食管鳞癌细胞增殖、凋亡、侵袭等生物学行为的影响及在食管鳞癌中发挥作用的通路;在基因芯片发现的Thsd7a疑似下游基因基础上,通过下游驱动基因筛选及体内外功能试验,明确Thsd7a下游新驱动基因,分析食管鳞癌组织中Thsd7a下游驱动基因的临床意义,探究下游基因在肿瘤发生发展过程中的生物学功能,为食管癌的个体化靶向治疗和进一步临床应用等研究奠定基础。方法:（1）按照2009年第七版的食管癌TNM分期标准,分别入选四个民族的食管癌患者并收集组织标本。通过石蜡包埋组织免疫组织化学方法检测Thsd7a在癌和癌旁组织的表达情况。针对表达有显着差异的民族（哈萨克族）,进一步通过RT-PCR检测目的基因在mRNA水平的表达情况,明确Thsd7a是否存在民族差异以及表达的特点;（2）在明确Thsd7a在哈萨克族食管癌组织中表达显着的情况下,分析Thsd7a的表达变化与哈萨克族食管鳞癌病理分期、浸润深度等临床病理指标的相关性,以及与患者预后的关联性;（3）在临床样本的基础上,通过构建Thsd7a的干扰质粒载体和慢病毒载体从体外细胞水平,检测Thsd7a对食管鳞癌细胞增殖、凋亡、迁移、侵袭等细胞功能的影响;（4）在体外细胞学实验基础上,通过构建裸鼠移植瘤体模型,观察瘤体生长情况等,进一步明确Thsd7a基因对细胞生长的影响;（5）对Eca 109细胞敲减Thsd7a基因后,采用高通量基因芯片筛查和验证Thsd7a功能相关关键信号通路;（6）在基因芯片发现的疑似下游食管癌相关基因基础上,细胞水平采用RT-PCR确认疑似基因与Thsd7a的上下游关系;（7）在目的基因3个干扰靶序列预混后,采用Celigo实时监测细胞生长,统计分析出最显着影响细胞生长的下游驱动基因;（8）再次采用Celigo进行显着差异基因的单靶点验证;（9）针对单靶点验证的阳性基因,进一步采用细胞功能学实验（MTT、克隆形成实验、细胞周期、细胞凋亡、划痕实验、transwell迁移实验、Western blot）验证目的基因功能;（10）通过3个食管鳞癌细胞目的基因外显子测序,探索基因功能的根源。结果:第一部分:（1）免疫组织化学检测Thsd7a在各民族正常食管和ESCC组织中的蛋白表达情况:100例维吾尔族、100例汉族和11例蒙古族ESCC组织中Thsd7a蛋白阳性表达率分别为35.0%、28.0%和27.3%,87例维吾尔族、94例汉族和9例蒙古族癌旁正常对照组织中Thsd7a阳性表达率分别为29.9%、19.2%和33.3%。维吾尔族、汉族和蒙古族正常食管组织Thsd7a蛋白阳性率与ESCC组织差异不显着。而哈萨克族癌旁正常对照组织Thsd7a蛋白阳性率明显低于ESCC组织;（2）免疫组化和RT-PCR实验均显示哈萨克族食管鳞癌患者的癌组织中Thsd7a的表达量显着高于癌旁正常组织,且差异有统计学意义;（3）Thsd7a的表达与临床分期（P=0.04）和分化程度（P<0.01）具有显着相关性。即临床期别越晚,肿瘤分化程度较高的情况下,Thsd7a的表达率越高;（4）Thsd7a的表达量与预后没有显着相关性,但临床分期、T分期和N分期以及分化程度与哈萨克族食管鳞癌患者的预后相关。COX多因素分析显示临床分期和T/N分期,是预后的独立危险因素。第二部分:（1）敲减Thsd7a后,MTT实验显示EC 9706和Eca 109的增殖活性均显着受到了抑制;细胞划痕和transwell迁移实验显示,EC 9706和Eca 109细胞的迁移能力受到了显着的抑制;侵袭实验显示,EC 9706和Eca 109细胞株的侵袭能力在敲减Thsd7a后受到了显着的抑制,说明了目的基因能够分泌金属蛋白酶,具有较强侵袭能力;流式细胞术检测发现,敲减Thsd7a能够使得细胞周期阻滞在G0/G1期,且细胞凋亡率明显增加;（2）裸鼠成瘤实验显示,敲减Thsd7a能够有效的抑制Eca 109细胞在裸鼠体内的成瘤能力;（3）采用微阵列基因芯片检测Thsd7a敲减后Eca 109细胞中mRNA表达水平发生显着差异的基因和信号通路。进一步RT-PCR验证后,发现Thsd7a与五个经典通路显着相关,分别为:mTOR通路、Cell Cycle G1/S Checkpoint通路、Wnt通路、AMPK通路和ERK/MAPK通路。第三部分:（1）采用生物信息学的方法分析基因芯片对应的实验结果:首先在PUBMED进行基因已发表文章的筛选,入选标准为报道数量少于100篇,在肿瘤中研究比较少,且在食管癌中没有报道过的基因。通过以上的筛选条件,挑选出37个候选基因;（2）将anti-Thsd7a shRNA转染到Eca 109细胞实现Thsd7a基因的稳定敲减,从而观察体外细胞水平Thsd7a显着相关的下游基因。结果发现,其中11个基因下调显着（>40%）,因此对这11个基因进行功能学筛选。（3）对目的基因逐一设计3个干扰靶点进行混合,并转染到Eca 109细胞。通过Celigo仪高通量实时检测的方法,结果发现2个基因（SCARA5和SMCO4）能够显着影响食管鳞癌细胞增殖能力。并进一步通过单靶点Celigo验证的方法,证实并明确了敲减效率显着的干扰序列shSCARA5（PSC38272）和shSMCO4（PSC37528）。（4）SCARA5在食管癌细胞系的本底表达检测显示,SCARA5在Eca 109和EC 9706细胞中表现为高表达,在TE-1细胞中表现为低表达。（5）敲减SCARA5后,MTT实验显示体外食管癌细胞系Eca 109的增殖活性受到了显着抑制;细胞克隆形成实验显示,Eca 109的细胞克隆形成能力受到显着抑制;细胞划痕和transwell迁移实验显示,Eca 109细胞的迁移能力受到了显着的抑制;流式细胞术检测发现,敲减SCARA5能够使得细胞周期阻滞在S期和G2/M期,且细胞凋亡率明显增加。（6）外显子测序结果显示,SCARA5表现为促癌功能可能是因为该基因5号外显子的第30位基因序列出现C>T错义突变（C/G）引起的。结论:（1）免疫组化实验检测Thsd7a在维吾尔族、哈萨克族、汉族和蒙古族食管鳞癌和癌旁组织的表达情况。结果显示,Thsd7a在维吾尔族、汉族和蒙古族的食管癌患者癌和癌旁表达差异不显着,而在哈萨克族食管鳞癌和癌旁正常组织表达差异显着;（2）Thsd7a在哈萨克族食管鳞癌组织中表达显着,且Thsd7a表达与食管癌患者分化程度、临床分期显着相关;（3）Thsd7a能抑制食管鳞癌细胞的凋亡,影响细胞周期,促进癌细胞的增殖、迁移。在裸鼠移植瘤实验中,Thsd7a在体内能够促进食管癌细胞生长,发挥着癌基因的作用;（4）Thsd7a发挥功能需要通过5个经典肿瘤相关通路来完成。而且Thsd7a下游驱动基因SCARA5,在食管癌细胞中同样发挥促癌的功能;（5）通过食管癌细胞的外显子测序发现,抑癌基因SCARA5在食管癌细胞系中表现促癌功能,可能主要源于外显子突变特别是5号外显子的C>T错义突变。本研究为食管癌的靶向治疗提供了新的靶点和思路。
赵占伟[8]（2017）在《消化系肿瘤早期危险因素的综合分析》文中研究指明【研究背景】消化系肿瘤病死率居全世界癌症病死率前列,是恶性肿瘤死亡的主要原因之一。抗恶性肿瘤的传统治疗手段包括:手术、化疗及放疗,但疗效仍不尽人意。主要表现为手术效率低,放化疗毒副作用明显。因而,十分有必要寻找更加安全有效的消化系肿瘤检测和治疗方法。而早期消化系肿瘤的诊断已成为消化系肿瘤的诊断和治疗的重中之重,而且能显着提高患者五年生存率。随着分子诊断学的快速发展,提高其早期诊断,探究其可能的危险因素,研究其可能的分子标记物并应用于临床,则有望成为目前提高患者长期生存率的主要方法之一。另外,生活方式和肿瘤的发生发展关系密切,尤其是消化系肿瘤。通过研究消化系肿瘤的相关危险因素（主要是生活方式）,可进一步探究该类疾病形成的原因和发展的条件。而通过相应的生活方式干预则有可能降低甚至阻止消化系肿瘤及其癌前病变的发生和发展。为此,我们通过系统综述和meta分析方法以及基础和临床研究,来全面梳理探究消化系统肿瘤（食管癌,胃癌,结直肠癌和胰腺癌）及其可能的癌前病变（Barrett’s食管,胃癌癌前病变和结直肠腺瘤）的相关危险因素（主要是生活方式）,并进一步系统评价生活方式干预对消化系统肿瘤及其癌前病变的影响并筛选出可能的早期肿瘤相关分子标记物并进行功能研究,以期为提高消化系统肿瘤的预防,早期诊断和积极治疗提供新的方法。【研究目的】1.探究染色内镜对比白光内镜对早期胃癌及其癌前病变的诊断效能。2.探究主要分类的生活方式与Barrett’s食管和食管癌发生危险度之间的关系。3.探究红肉和加工肉的摄入与胃癌发生危险度之间的关系。4.探究蔬菜、水果、红肉和加工肉的摄入与胰腺癌发生危险度之间的关系。5.探究肉类的摄入与结直肠癌和结直肠腺瘤发生危险度之间的关系。6.筛选出胃癌差异表达密切的相关分子,并探究其与胃癌发生发展的关系。【研究设计】1.通过系统搜索Pubmed,Embase和Cochrane图书馆等数据库,系统分析染色内镜对比白光内镜对早期胃癌及其癌前病变诊断的敏感性,特异性和准确性。2.通过系统搜索全世界四大数据库Pubmed,Embase,Cochrane图书馆和Web of Science,系统评价并荟萃分析主要的分类生活方式与食管癌,包括食管腺癌和食管鳞癌,及其癌前病变（Barrett’s食管）的发生危险度之间的关系。3.通过系统搜索数据库Pubmed和Embase,系统评价并荟萃分析生活方式（主要是各种肉类的摄入）与胃癌,包括胃贲门癌和非贲门癌发生危险度之间的关系。4.通过系统搜索数据库Pubmed,Embase和Web of Science,系统评价并荟萃分析生活方式（主要各种肉类和蔬菜水果摄入）与胰腺癌发生危险度之间的关系。5.通过系统搜索数据库Pubmed,Embase和Web of Science,系统评价并荟萃分析生活方式（主要各种肉类摄入）与结直肠癌,包括结肠癌,近端结肠癌,远端结肠癌和直肠癌,以及结直肠腺瘤发生危险度和复发之间的关系。6.通过蛋白质组学分析和综合分析TCGA数据库,筛选出与胃癌差异表达密切的相关分子,并探究其与胃癌发生发展的关系。【研究结果】1.10项研究共计699名患者和902例病变纳入染色内镜诊断效能研究的meta分析。染色内镜对比白光内镜的诊断敏感性结果为0.90（0.87-0.92）,诊断特异性结果为0.82（0.79-0.86）,并对早期胃癌（P=0.005）和癌前病变（P=0.001）有较高的诊断准确性。2.62项研究被纳入生活方式和Barrett’s食管发生危险度的meta分析。结果发现抽烟、饮酒、高BMI、较短的睡眠时间与Barrett’s食管发生危险度的升高关系密切,而阿司匹林、维生素C、叶酸和膳食纤维则可起到保护作用。8篇研究被纳入调查蔬菜、水果、分类的脂类、红肉和加工肉的摄入与Barrett’s食管的关系。结果显示蔬菜的摄入可降低Barrett’s食管的发生危险度。22项研究被纳入调查红肉和加工肉的摄入与食管癌之间的关系,结果发现高摄入红肉和加工肉与食管癌发生危险度仅在病例对照研究的系统分析中呈现阳性结果,而对前瞻性队列研究的系统分析则不支持该阳性结果。3.42项研究被纳入调查红肉和加工肉的摄入与胃癌的关系,结果发现高摄入红肉和加工肉与胃癌发生危险度仅在病例对照研究的系统分析中呈现阳性结果,而对前瞻性队列研究的系统分析则不支持该结果。4.28项研究被纳入调查红肉和加工肉的摄入与胰腺癌的关系,结果发现高摄入红肉和加工肉与胰腺癌发生危险度仅在病例对照研究的系统分析中呈现阳性结果,而对前瞻性队列研究的系统分析则不支持该结果。12项前瞻性队列研究被纳入调查水果和蔬菜的摄入与胰腺癌的关系,结果发现高摄入蔬菜和水果与胰腺癌发生危险度无关。5.60项研究被纳入调查红肉和加工肉的摄入与结直肠癌的关系,结果发现高摄入红肉和加工肉与总的结直肠癌发生危险度呈现阳性结果。然而,对于单纯的直肠癌调查则未显示出有阳性意义的相关性。40项研究被纳入调查红肉和加工肉的摄入与结直肠腺瘤的关系,结果发现高摄入红肉和加工肉而不是白肉和总肉与总的结直肠腺瘤发生危险度呈现阳性结果。另外,总肉,白肉,红肉和加工肉与结直肠腺瘤的复发均无关。6.筛选出了3个与胃癌差异性表达有关的分子,它们分别是S100A9,HSP47和PDGFR-β。进一步研究发现S100A9在胃的癌变（萎缩胃炎肠化生-上皮内瘤变-胃癌）过程中表达逐渐升高,并在人组织的胃癌和癌旁组织中差异表达。【研究结论】1.对比白光内镜,染色内镜对早期胃癌及其癌前病变有较高的诊断效能。2.抽烟、饮酒、高BMI、较短的睡眠时间与Barrett’s食管发生危险度的升高关系密切。而阿司匹林、蔬菜、维生素C、叶酸和膳食纤维的摄入则可起到保护作用。红肉和加工肉的摄入能否引起食管癌尚不能下定论。3.红肉和加工肉的摄入能否引起胃癌尚不能下定论。4.红肉和加工肉的摄入能否引起胰腺癌尚不能下定论。蔬菜水果的摄入和胰腺癌发生危险度无关。5.红肉和加工肉的摄入与总的结直肠癌发生危险度关系确定,但对于单纯的直肠癌尚需进一步研究。红肉和加工肉的摄入与总的结直肠腺瘤发生危险度关系确定,但总肉,白肉,红肉和加工肉与结直肠腺瘤复发无关。6.S100A9的阳性表达与胃癌呈正相关,且与胃癌的早期形成关系密切。早期检测这三个分子的表达变化,或可为胃癌的早期诊断和预后研究提供新的方案。
胡涛[9]（2015）在《地址匹配及其在城市疾病制图与空间分析中的应用研究》文中认为近年来,随着计算机技术、地理信息系统、空间分析等技术的不断发展,这些技术为深入分析公共卫生部门多年累计的大量疾病数据和探索疾病的时空规律提供了很好的基础性平台,GIS具有强大的空间数据处理、信息可视化表达、地统计和制图空间分析功能,为城市疾病的研究提供了一种新的视野和角度。本文首先分析了国内外的地址模型的优缺点,依据我国地址编码规范,提出一种基于关联规则的自适应地址模型,对深圳市的地址数据进行地址要素分析,结合特征尾词词库探索地址要素之间的组合模式,利用地址要素的关联频率计算支持度和置信度,提取满足条件的地址要素组合构成深圳市基于关联规则的自适应地址模型。其次详细介绍了地址匹配的原理,并按照基于关联规则的自适应地址模型设计了地址数据库,对不同地址类型的地址数据确定其入库流程,并对地址数据质量进行检查。在地址匹配过程中提出一种基于地址要素逆向对齐的莱文斯坦算法,该方法优化了莱文斯坦地址匹配算法,加快了地址匹配速度,通过关键地址要素补齐行政区划地址部分提升了地址匹配准确率,并利用深圳市肝病数据进行地址匹配的实验分析,取得了良好的效果,地址匹配技术为城市疾病数据空间化提供了很好的实现思路和方法。最后利用地址匹配技术对深圳肝病数据进行空间化,然后展开对带有空间坐标信息的疾病数据进行制图和空间分析研究,利用多尺度疾病制图分析深圳市肝病住院数据的时空分布规律,并利用时空扫描统计量法来研究时空聚集性,探索疾病的聚集空间和聚集时间点,利用相对风险程度分析不同区域的风险,为政府卫生部门的决策和社会公众的行为起到指导作用,为疾病的防控提供技术储备。本研究以深圳市为研究区域,以2010-2012年肝病住院注册数据为研究对象,以地址匹配和空间分析为研究工具,从城市疾病数据的落地、疾病制图空间分析来探索疾病的时空分布和流行趋势,为社会公众预防疾病、医疗机构合理分配医疗资源和卫生管理部门制定决策提供科学依据。其主要研究内容有以下几点：（1）介绍城市疾病数据地址匹配和疾病制图空间分析的主要理论和常用方法,包括疾病制图研究的定义、疾病数据的空间效应和疾病制图的三间分布,对于空间分析,详细介绍了空间分析方法如空间统计分析、探索性空间数据分析、时空聚集分析、相对风险分析、重心迁移、多尺度聚集特征分析等研究,还阐述了空间数据分析方法在城市疾病制图分析中的应用优势,最后介绍了常见的空间统计分析软件。（2）通过详细介绍国内外地址模型研究现状,以地址要素为基础,统计地址要素中特征尾词出现频率和组合关系,通过计算地址要素组合的支持度和置信度来探索地址要素之间的关联规则和组合模型,提出了一种基于关联规则的自适应地址模型的构建方法,为地址信息共享的扩展应用和地址匹配服务提供合适的地址模型。（3）本文地址匹配采用基于地址要素逆向对齐的莱文斯坦算法,为深圳市疾病数据提供地址匹配服务。利用2010-2012年的深圳市肝病住院数据进行地址匹配,基本匹配的肝病住院注册数据匹配率高达95%,采用该算法提高了地址匹配的速度,地址匹配的精度高,效果好。（4）利用匹配后的城市疾病数据进行疾病制图空间分析研究。利用空间统计分析方法描述深圳市肝病数据的“三间”分布并进行可视化表达,通过时空扫描统计量法来探索深圳市肝病的聚集性特征,并从宏观、中观和微观分析中发现深圳市肝病的时空分布模式和规律,分析深圳市肝病的相对风险程度和重心迁移为肝病的及早预防提供科学依据。最后分析了空间统计在疾病制图空间分析中的优势,并且通过多尺度聚集特征分析进一步阐述了疾病制图的尺度效应和空间异质性,时空聚集性检验和相对风险评估为疾病的病因探索提供了数据基础,为进一步疾病的尽早预防可控制提供参考。论文最后总结了本研究过程中的主要贡献和创新点,对整个研究工作和框架进行梳理并提出了今后努力的方向和研究重点难点。
李婧[10]（2014）在《新疆哈萨克族食管癌风险预测研究》文中研究说明目的：探讨新疆哈萨克族食管癌的危险因素；建立哈萨克族食管癌风险预测模型，为新疆哈萨克族食管癌高危人群风险预测提供依据。方法：1.利用课题组2005年3月-2010年10月间新疆北部6所医院的哈萨克族食管癌病例对照研究数据和科技支撑计划《新疆维吾尔族、哈萨克族高发病防治适宜技术研究与示范》项目的新源县人群健康调查数据。CTLA-4、HLA-DRBI*0901、TAP2379、MTHFRC677T及CYP2E1基因多态性由新疆地方病与民族高发病省部共建重点实验室检测。2.根据数据资料建立两个病例对照数据库。一个是以医院为基础成组匹配的病例对照研究数据库，病例和对照均为前期课题组收集，删去基因检测不全病例和对照，病例166人、同民族对照370人；另一个是以人群为基础的病例对照数据库，病例为前期收集哈萨克族食管癌病例，对照为健康人群对照，共有哈萨克族食管癌病例251人，对照4878人。3.采用Logistic分析回归方法筛选食管癌相关的危险因素，确定进入判别模型的变量。4.采用Logistic判别方法建立不同危险因素组成的食管癌判别模型，利用灵敏度、特异度及判别正确率评价模型，计算预测患病率，绘制风险预测模型图。结果：1.影响哈萨克食管癌的危险因素：基于医院匹配对照的多因素分析结果显示暴饮暴食、不规律饮食、HLA-DRB1*0901等位基因阳性、饮酒、少吃水果、胃病变史、饮食速度快、家族聚集史、TAP2379G/A或A/A基因型、CYP2E1C1/C1基因型等10个因素是食管癌的危险因素；基于人群对照的多因素分析结果显示饮食不规律、年龄、少吃水果、胃病变史、饮酒史、热烫饮食、暴饮暴食、辛辣饮食等8个因素是食管癌的危险因素。2.基于不同对照、不同危险因素组合分别建立判别模型I（以医院为基础成组匹配对照，包括暴饮暴食、饮食不规律、饮酒史、少吃水果、胃病变史、饮食速度等危险因素）、判别模型II（以医院为基础成组匹配对照，包括HLA、tap2379a、CYPZE1a等危险因素）、判别模型III（以医院为基础成组匹配对照，包括暴饮暴食、饮食不规律、HLA基因、饮酒史、少吃水果、胃病变史、饮食速度快等危险因素）和判别模型IV（以人群为基础对照，饮食不规律、年龄、少吃水果、胃病变史、饮酒史、热烫饮食、暴饮暴食），其判别正确率分别为75.9%、70.1%、77.2%和97.3%，模型IV的判别正确率最高。在判别模型IV基础上，分别建立4个子模型，子模型IV1-4的判别正确率分别为97.2%、97.3%、97.0%、97.1%，灵敏度分别为67.5%、68.7%、69.9%、68.1%，判别模型IV2{Logit（pⅣ2）=-8.78+4.58饮食不规律+2.15年龄+2.13少吃水果+1.77胃病变史+1.70饮酒史+1.06热烫饮食}和判别模型IV3{Logit（pⅣ3）=-8.12+4.47饮食不规律+2.04年龄+2.03少吃水果+1.81胃病变史+1.85饮酒史}较优。3.根据IV2和IV3两个模型建立风险预测模型图，风险预测模型1涉及年龄、饮酒、饮食规律性、热烫饮食、少吃水果和胃病变史等6个风险因素，风险预测模型2涉及年龄、饮酒、饮食规律性、少吃水果和胃病变史等5个风险因素。结论：1.哈萨克族食管癌的发生与环境、饮食、遗传基因多态性等均有关，行为和遗传危险因素的对食管癌的作用均是微效性；以匹配对照和人群对照建立的Logistic回归模型均有统计学意义，危险因素包括饮酒史、饮食不规律、暴饮暴食、少吃水果、胃病变史。2.多个判别模型中，以基于人群对照，包含饮食不规律、年龄、少吃水果、胃病变史、饮酒史、烫饮食、暴饮暴食等因素的判别模型IV较优。3.以年龄、是否饮酒、饮食是否规律、是否有胃病变史、吃水果多少等因素建立风险预测模型图，可用于一般人群食管癌的风险预测。
二、聚集性食管癌家族32个分析（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、聚集性食管癌家族32个分析（论文提纲范文）
（1）食管鳞状上皮多阶段病变血清代谢组学分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 1.研究人群 |
| 2.样本收集 |
| 3.血清代谢组学检测 |
| 3.1 血清样本预处理 |
| 3.2 血清样本检测 |
| 3.3 代谢指纹图谱预处理 |
| 3.4 代谢物峰识别和物质鉴定 |
| 4.代谢组学数据预处理 |
| 5.数据分析 |
| 5.1 正常组与各疾病组分类趋势及差异代谢物分析 |
| 5.2 代谢物随食管鳞状上皮病变进展变化趋势分析 |
| 5.3 通路分析 |
| 5.4 构建判别模型 |
| 6.统计分析工具 |
| 结果 |
| 1.研究参与者的一般特征 |
| 2.各分组间的趋势及差异代谢物 |
| 3.代谢物在食管鳞状上皮病变进展过程中的变化趋势 |
| 4.与食管鳞状上皮病变进展相关的代谢物 |
| 5.通路分析 |
| 6.判别模型 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 创新与不足 |
| 附录 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（2）吸烟通过AHRR介导的炎症致食管癌患者KP代谢紊乱的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 1.食管癌的流行病学 |
| 2.肿瘤与DNA甲基化 |
| 3.吸烟与AHRR |
| 4.肿瘤微环境与色氨酸代谢 |
| 5.色氨酸-犬尿氨酸途径的研究现状 |
| 6.研究目的和意义 |
| 第一章 TCGA-ESCA中差异甲基化驱动基因及吸烟与AHRR相关性的挖掘 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 结果 |
| 1.4 讨论 |
| 1.5 结论 |
| 第二章 AHRR功能探析——肝脏全基因转录组分析 |
| 2.1 试剂与仪器 |
| 2.2 方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 结论 |
| 第三章 通过LC—MS/MS检测食管癌患者的TRP通路代谢物水平 |
| 3.1 试剂与仪器 |
| 3.2 方法 |
| 3.3 结果 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 结论 |
| 全文总结 |
| 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 综述 AHRR在肿瘤领域中的研究进展 |
| 1.AHRR的基因和蛋白质结构 |
| 2.AHRR的表达和诱导 |
| 3.AHRR在肿瘤中的角色——抑癌基因/原癌基因 |
| 4.AHRR DNA甲基化与肿瘤的相关性 |
| 5.AHRR对免疫系统的影响 |
| 总结和展望 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间成果 |
| 致谢 |
（3）在结直肠癌中SSBP1基因的表达上调影响肿瘤细胞的生存能力的研究（论文提纲范文）
| 前言 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词 |
| 第1章 综述 结直肠癌的流行病学特点以及蛋白质组学、线粒体在结直肠癌研究中的现状 |
| 1.1 世界范围内的结直肠癌流行病学特点 |
| 1.1.1 世界范围内的结直肠癌发病率 |
| 1.1.2 世界范围内的结直肠癌死亡率 |
| 1.1.3 世界范围内的结直肠癌的预后情况 |
| 1.1.4 结直肠癌的危险因素 |
| 1.1.5 世界范围内的结直肠癌的流行病学特点的总结 |
| 1.2 我国结直肠癌流行病学 |
| 1.2.1 数据来源 |
| 1.2.2 国内CRC的发病率 |
| 1.2.3 国内CRC的死亡率 |
| 1.2.4 年龄标准化率 |
| 1.2.5 关于CRC流行病学的思考 |
| 1.3 蛋白质组学 |
| 1.3.1 蛋白质组学的研究背景 |
| 1.3.2 蛋白质组学主要技术 |
| 1.4 蛋白质组学在CRC中的应用 |
| 1.4.1 蛋白质组学在CRC的发病机制及早期诊断中的应用 |
| 1.4.2 CRC发生远处、局部转移时蛋白质组学的改变 |
| 1.4.3 蛋白质组学在CRC的分子靶向治疗中的应用 |
| 1.5 蛋白质组学在CRC研究中存在的问题 |
| 1.6 有关蛋白质组学的展望 |
| 1.7 线粒体DNA(mitochondrial DNA,mt DNA)与结直肠癌的相关性 |
| 1.7.1 线粒体DNA概述 |
| 1.7.2 线粒体DNA的改变与结直肠癌发生、发展的相关性 |
| 1.7.2.1 线粒体DNA突变 |
| 1.7.2.2 线粒体拷贝数 |
| 1.7.2.3 线粒体基因组微卫星不稳定性 |
| 1.7.3 线粒体DNA与结直肠癌的诊断、治疗中的应用前景 |
| 1.7.4 针对线粒体DNA的总结与展望 |
| 1.8 总结 |
| 第2章 研究背景 |
| 第3章 材料与方法 |
| 3.1 主要实验试剂 |
| 3.2 主要实验仪器 |
| 3.3 主要试剂配制 |
| 3.4 病人样本 |
| 3.5 蛋白质组学 |
| 3.5.1 蛋白质肽段的标记及质谱检测前预处理 |
| 3.5.1.1 缓冲液替换及蛋白质样本预处理 |
| 3.5.1.2 配置所需流动相 |
| 3.5.1.3 上机加样及测量 |
| 3.5.1.4 脱盐处理 |
| 3.5.2 质谱检测 |
| 3.6 细胞培养 |
| 3.7 Western-blot及RT-PCR实验 |
| 3.7.1 Western-blot |
| 3.7.2 RT-PCR |
| 3.8 流式细胞术 |
| 3.8.1 有丝分裂跟踪器绿色(MitoTracker Green) |
| 3.8.2 有丝分裂跟踪器深红色(MitoTracker Deep Red) |
| 3.8.3 FlowJo(TreeStar) |
| 3.9 细胞三磷酸腺苷(ATP)浓度检测 |
| 3.10 线粒体相关活性氧(ROS)测定 |
| 3.11 动物实验 |
| 3.11.1 shRNA |
| 3.11.2 HT29结肠癌细胞系实验 |
| 3.11.3 SW480结肠癌细胞系实验 |
| 3.11.4 免疫荧光实验 |
| 3.12 Meta分析与可视化 |
| 第4章 结果 |
| 4.1 蛋白质组学部分 |
| 4.1.1 人结直肠癌的蛋白质组学特征 |
| 4.1.2 大肠癌患者线粒体基因表达的变化 |
| 4.1.3 联合数据库提供的数据分析证实结肠癌线粒体表达的改变 |
| 4.1.4 蛋白质组学数据中SSBP1相关肽段在不同样本中的表达情况 |
| 4.2 体外细胞水平实验 |
| 4.2.1 SSBP1在结肠癌细胞中的表达情况 |
| 4.2.2 在结肠癌细胞中SSBP1 的表达下调诱导了线粒体的功能障碍 |
| 4.2.3 在HT29结肠癌细胞系中SSBP1 参与了细胞增殖与细胞凋亡 |
| 4.2.4 SSBP1对大肠癌细胞系线粒体质量和细胞存活的影响 |
| 4.3 体内实验 |
| 4.3.1 HT29结肠癌细胞系于小鼠皮下种瘤,沉默组与非沉默组肿瘤生长对比 |
| 4.3.2 HT29结肠癌细胞系对顺铂敏感性分析 |
| 4.3.3 HT29结肠癌细胞系对5-Fu敏感性对照分析 |
| 第5章 讨论 |
| 5.1 蛋白质组学 |
| 5.1.1 蛋白质组学发展史及现状 |
| 5.1.2 蛋白质组学的机遇和未来发展前景 |
| 5.2 线粒体概述 |
| 5.3 恶性肿瘤与线粒体 |
| 5.3.1 线粒体DNA突变 |
| 5.3.2 活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生 |
| 5.3.3 线粒体酶缺陷或失活 |
| 5.3.4 癌基因/抑癌基因改变 |
| 5.4 线粒体基因组成员之一SSBP1 |
| 5.4.1 基因SSBP1概述 |
| 5.4.2 SSBP1与结肠癌的关系 |
| 5.4.3 SSBP1通过影响结肠癌细胞中的有氧酵解(HIF-1α、PDK1、HK2、PKM2),导致线粒体的功能异常(ATP、ROS),进而导致线粒体质量的改变,最终影响肿瘤细胞的生存能力(增殖、凋亡)的变化 |
| 5.5 本实验中在肿瘤细胞中同时表达异常的其他基因 |
| 5.5.1 增殖细胞核抗原(Proliferating Cell Nuclear Antigen, PCNA) |
| 5.5.2 黏蛋白亚型2(mucoprotein 2,MUC2) |
| 5.5.3 核心蛋白聚糖(decorin,DCN) |
| 5.5.4 热休克蛋白D1(Heat Shock Proteins D1,HSPD1) |
| 5.5.5 NOP2/Sun结构域家族成员 2(NSUN2) |
| 5.6 线粒体质量及活性相关因子 |
| 5.6.1 与生物发生相关因子 |
| 5.6.2 与融合相关因子——MFN1/2、OPA1 |
| 5.6.3 与分裂相关因子——Drp1/Fis1 |
| 5.7 关于结直肠癌信号通路的发现 |
| 5.8 对于未来工作的展望 |
| 第6章 结论 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（4）基于多组学大数据的妇科和乳腺癌BCL2家族分子变化模式及其分子网络研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 细胞凋亡及其涉及的代谢通路 |
| 1.1.1 细胞凋亡及其主要凋亡途径 |
| 1.1.2 细胞凋亡涉及的细胞代谢 |
| 1.2 BCL2家族研究进展 |
| 1.2.1 BCL2家族第一个成员的发现及其保守的特点 |
| 1.2.2 BCL2家族成员的扩增 |
| 1.2.3 BCL2家族成员之间结构基础及其互作关系 |
| 1.2.4 效应者BAX和 BAK1 对线粒体外膜的作用 |
| 1.2.5 细胞凋亡在人体系统稳态维持方面发挥重要作用 |
| 1.2.6 BCL2家族蛋白在肿瘤中扮演的角色 |
| 1.3 泛肿瘤研究 |
| 1.3.1 泛肿瘤研究趋势 |
| 1.3.2 泛妇科肿瘤的分子特征研究 |
| 1.4 本论文研究方法 |
| 1.4.1 使用c Bio Portal分析多种分子特征 |
| 1.4.2 使用GEPIA分析m RNA表达 |
| 1.4.3 调控网络分析方法 |
| 1.5 本论文研究的主要内容、目的和意义 |
| 第二章 BCL2 家族在妇科肿瘤中的突变、m RNA表达、免疫组化及其预后分析 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.2.1 BCL2家族成员之间的系统发育关系分析 |
| 2.2.2 BCL2 家族成员在妇科肿瘤中的突变频率及肿瘤样本间m RNA表达水平分析 |
| 2.2.3 BCL2 家族在妇科肿瘤中相对于正常样本的m RNA表达水平分析 |
| 2.2.4 预后分析 |
| 2.2.5 免疫组化分析 |
| 2.3 结果与分析 |
| 2.3.1 BCL2家族成员名称的规范和统一 |
| 2.3.2 BCL2家族成员之间的系统发育关系 |
| 2.3.3 BCL2家族成员在妇科肿瘤中的突变频率 |
| 2.3.3.1 乳腺癌样本的突变频率及其肿瘤样本的mRNA表达水平比较 |
| 2.3.3.2 宫颈癌样本的突变频率及其肿瘤样本的mRNA表达水平比较 |
| 2.3.3.3 子宫肉瘤样本的突变频率及其肿瘤样本的mRNA表达水平比较 |
| 2.3.3.3 子宫内膜癌样本的突变频率及其肿瘤样本的mRNA表达水平比较 |
| 2.3.3.4 卵巢癌样本的突变频率及其肿瘤样本的mRNA表达水平比较 |
| 2.3.4 BCL2 家族在妇科肿瘤中相对于正常样本的m RNA表达水平 |
| 2.3.5 BCL2家族在妇科肿瘤中的预后分析 |
| 2.3.6 BCL2家族在妇科肿瘤中的免疫组化分析 |
| 2.3.6.1 BCL2L1蛋白在妇科肿瘤中的免疫组化分析 |
| 2.3.6.2 BAD蛋白在妇科肿瘤中的免疫组化分析 |
| 2.3.6.3 PMAIP1蛋白在妇科肿瘤中的免疫组化分析 |
| 2.3.6.4 BAK1蛋白在妇科肿瘤中的免疫组化分析 |
| 2.3.6.5 BIK蛋白在妇科肿瘤中的免疫组化分析 |
| 2.3.6.6 BID蛋白在妇科肿瘤中的免疫组化分析 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 小结 |
| 第三章 BCL2家族在妇科肿瘤中的表观调控规律 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.2.1 BCL2 家族启动子甲基化和m RNA相关关系分析 |
| 3.2.2 活跃染色质和组蛋白修饰信号的数据收集 |
| 3.2.3 Ch IP-seq数据分析流程 |
| 3.3 结果与分析 |
| 3.3.1 BCL2 家族m RNA的表达和启动子区域的甲基化程度呈负相关 |
| 3.3.2 基因组的染色质活跃程度与组织特异性 |
| 3.3.3 基因组的染色质活跃程度与mRNA表达水平正相关 |
| 3.3.4 染色质开放区域和组蛋白修饰信号的重叠 |
| 3.3.5 BCL2家族成员的增强子信号及其特点 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 第四章 BCL2家族在妇科肿瘤中的调控网络研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 材料与方法 |
| 4.3 结果与分析 |
| 4.3.1 BCL2家族在乳腺癌中的调控网络 |
| 4.3.2 BCL2家族在宫颈内膜腺癌中的调控网络 |
| 4.3.3 BCL2家族在子宫内膜癌中的调控网络 |
| 4.3.4 BCL2家族在子宫肉瘤的调控网络 |
| 4.3.5 BCL2家族在卵巢癌的调控网络 |
| 4.3.6 BCL2家族在妇科肿瘤的调控网络中出现共突变信号 |
| 4.3.7 BCL2家族在妇科肿瘤中预测的调控模型 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 小结 |
| 第五章 结论与展望 |
| 本论文主要结论 |
| 本论文创新点 |
| 本论文的局限与展望 |
| 参考文献 |
| 附录:ChIP-seq数据分析脚本编写 |
| 攻读博士学位期间的学术成果 |
| 致谢 |
| 附件 |
（5）胆囊癌患者中生长分化因子15表达的实验研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略语 |
| 引言 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 GDF-15生物学功能及其与消化系统恶性肿瘤关系研究进展 |
| 参考文献 |
| 个人简历、获得奖励、在学期间发表的学术论文 |
| 致谢 |
（6）食管癌核心家系患者临床病理特征及预后分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一部分 食管癌核心家系患者临床病理特征及预后分析 |
| 1. 研究背景和目的 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 临床资料收集与整理 |
| 2.3 随访 |
| 2.4 诊断和分类标准 |
| 2.4.1 食管癌核心家系定义标准 |
| 2.4.2 食管癌高/低发区划分标准 |
| 2.4.3 食管肿瘤部位划分 |
| 2.4.4 肿瘤长径分组 |
| 2.4.5 T、N、M分期标准 |
| 2.4.6 G分期标准 |
| 2.5 统计学方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 临床病理特征 |
| 3.2 核心家系食管癌患病情况 |
| 3.3 预后影响因素分析 |
| 3.3.1 单因素分析 |
| 3.3.2 多因素分析 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 附表 |
| 附图 |
| 第二部分 食管癌核心家系患者P53 表达及临床意义 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 资料收集与整理 |
| 2.3 随访 |
| 2.4 诊断和分类标准 |
| 2.4.1 食管癌核心家系及肿瘤家族史阴性定义标准 |
| 2.4.2 食管癌高/低发区划分标准 |
| 2.4.3 食管肿瘤部位划分 |
| 2.4.4 肿瘤长径分组 |
| 2.4.5 T、N、M分期标准 |
| 2.4.6 G分期标准 |
| 2.5 统计学方法 |
| 2.6 免疫组化染色实验 |
| 2.6.1 仪器 |
| 2.6.2 主要试剂 |
| 2.6.3 实验步骤 |
| 2.6.4 P53 表达定性标准 |
| 3 结果 |
| 3.1 食管癌核心家系患者临床病理特征 |
| 3.2 P53 在食管癌核心家系患者中的表达情况 |
| 3.3 P53 表达阳性与食管癌核心家系患者临床病理特征的关系 |
| 3.4 P53 表达对食管癌核心家系患者预后的影响 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 附表 |
| 附图 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 个人简历 |
| 研究生期间参与发表的学术论文、科研项目及学术会议 |
| 致谢 |
（7）哈萨克族食管鳞癌差异突变基因Thsd7a的功能和调控机制研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词对照表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 Thsd7a在哈萨克族食管鳞癌的临床病理学意义 |
| 1 研究内容与方法 |
| 1.1 食管鳞癌患者样本临床病理特征 |
| 1.2 试剂与材料 |
| 1.3 研究内容与方法 |
| 1.4 统计学处理 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第二部分 Thsd7a的功能定位和通路分析 |
| 1 研究内容与方法 |
| 1.1 细胞系来源 |
| 1.2 实验动物 |
| 1.3 Affymetrix基因表达谱芯片 |
| 1.4 试剂与材料 |
| 1.5 研究内容与方法 |
| 1.6 统计学处理 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第三部分 Thsd7a下游新驱动基因的初筛和验证 |
| 1 研究内容与方法 |
| 1.1 实验对象 |
| 1.2 试剂与仪器 |
| 1.3 方法 |
| 1.4 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 Thsd7a的研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间获得的学术成果 |
| 个人简历 |
（8）消化系肿瘤早期危险因素的综合分析（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 文献回顾 |
| 第一部分 探究染色内镜在早期胃癌及其癌前病变诊断中的应用价值 |
| 前言 |
| 1 研究材料 |
| 1.1 本研究所用数据库和搜索策略 |
| 1.2 纳入研究的内镜定义和疾病定义 |
| 1.3 具体纳入排除标准 |
| 1.4 纳入文献的质量评价 |
| 1.5 相关资料的系统收集表 |
| 2 统计方法 |
| 2.1 应用软件 |
| 2.2 异质性检测方法 |
| 2.3 发表偏倚检测方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 文献筛选流程 |
| 3.2 质量评价 |
| 3.3 研究结果 |
| 4 讨论 |
| 第二部分 生活方式与BARRETT’S食管和食管癌发生危险度之间的关系 |
| 前言 |
| 一.研究生活方式和Barrett’s食管发生危险度的关系 |
| 1 研究材料 |
| 1.1 研究所用数据库和搜索策略 |
| 1.2 Barrett’s食管的定义 |
| 1.3 具体纳入排除标准 |
| 1.4 纳入文献的质量评价 |
| 1.5 相关资料的系统收集表 |
| 2 统计方法 |
| 2.1 应用软件 |
| 2.2 异质性检测方法 |
| 2.3 发表偏倚检测方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 文献筛选流程 |
| 3.2 质量评价 |
| 3.3 具体研究结果 |
| 4 讨论 |
| 二.研究红肉和加工肉的摄入与食管癌发生危险度的关系 |
| 1 研究材料 |
| 1.1 研究所用数据库和搜索策略 |
| 1.2 食管癌的分类 |
| 1.3 具体纳入排除标准 |
| 1.4 纳入文献的质量评价 |
| 1.5 相关资料的系统收集表 |
| 2 统计方法 |
| 2.1 应用软件 |
| 2.2 异质性检测方法 |
| 2.3 发表偏倚检测方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 文献筛选流程 |
| 3.2 质量评价 |
| 3.3 具体研究结果 |
| 4 讨论 |
| 第三部分 红肉和加工肉的摄入与胃癌发生危险度之间的关系 |
| 1 研究材料 |
| 1.1 研究所用数据库和搜索策略 |
| 1.2 胃癌的分类 |
| 1.3 具体纳入排除标准 |
| 1.4 纳入文献的质量评价 |
| 1.5 相关资料的系统收集表 |
| 2 统计方法 |
| 2.1 应用软件 |
| 2.2 异质性检测方法 |
| 2.3 发表偏倚检测方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 文献筛选流程 |
| 3.2 质量评价 |
| 3.3 具体研究结果 |
| 4 讨论 |
| 第四部分 蔬菜水果，红肉和加工肉的摄入与胰腺癌发病危险度之间的关系 |
| 一 红肉加工肉的摄入和胰腺癌发生危险度的关系 |
| 1 研究材料 |
| 1.1 研究所用数据库和搜索策略 |
| 1.2 具体纳入排除标准 |
| 1.3 纳入文献的质量评价 |
| 1.4 相关资料的系统收集表 |
| 2 统计方法 |
| 2.1 应用软件 |
| 2.2 异质性检测方法 |
| 2.3 发表偏倚检测方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 文献筛选流程 |
| 3.2 质量评价 |
| 3.3 具体研究结果 |
| 4 讨论 |
| 二 蔬菜水果的摄入和胰腺癌发生危险度的关系 |
| 1 研究材料 |
| 1.1 研究所用数据库和搜索策略 |
| 1.2 具体纳入排除标准 |
| 1.3 纳入文献的质量评价 |
| 1.4 相关资料的系统收集表 |
| 2 统计方法 |
| 2.1 应用软件 |
| 2.2 异质性检测方法 |
| 2.3 发表偏倚检测方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 文献筛选流程 |
| 3.2 质量评价 |
| 3.3 具体研究结果 |
| 4 讨论 |
| 第五部分 肉类的摄入与结直肠腺瘤和结直肠癌发病和复发之间的关系 |
| 一 肉类的摄入与结直肠腺瘤发病和复发之间的关系 |
| 1 研究材料 |
| 1.1 研究所用数据库和搜索策略 |
| 1.2 定义和范围 |
| 1.3 具体纳入排除标准 |
| 1.4 纳入文献的质量评价 |
| 1.5 相关资料的系统收集表 |
| 2 统计方法 |
| 2.1 应用软件 |
| 2.2 异质性检测方法 |
| 2.3 发表偏倚检测方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 文献筛选流程 |
| 3.2 质量评价 |
| 3.3 具体研究结果 |
| 4 讨论 |
| 二 红肉加工肉的摄入与结直肠癌发病危险度之间的关系 |
| 1 研究材料 |
| 1.1 研究所用数据库和搜索策略 |
| 1.2 肉类的定义 |
| 1.3 具体纳入排除标准 |
| 1.4 纳入文献的质量评价 |
| 1.5 相关资料的系统收集表 |
| 2 统计方法 |
| 2.1 应用软件 |
| 2.2 异质性检测方法 |
| 2.3 发表偏倚检测方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 文献筛选流程 |
| 3.2 质量评价 |
| 3.3 具体研究结果 |
| 4 讨论 |
| 第六部分 胃癌早期相关分子标记物的筛选及其功能的研究 |
| 前言 |
| 一 目的基因和分子的筛选 |
| 1 研究材料 |
| 1.1 TCGA数据库 |
| 1.2 蛋白质组学 |
| 2 方法 |
| 2.1 GO和KEGG pathway分析（TCGA） |
| 2.2 层次聚类和多维度数据整合筛选分析（蛋白质组学） |
| 3 结果 |
| 二 目的分子在胃癌发生发展中的功能研究 |
| 1 研究材料 |
| 1.1 来源 |
| 1.2 所用试剂 |
| 1.3 所用仪器 |
| 2 方法 |
| 2.1 免疫组化（SP法） |
| 2.2 蛋白电泳 |
| 2.3 RT-PCR |
| 3 结果 |
| 3.1 组化结果 |
| 3.2 WB结果 |
| 3.3 RT-PCR结果 |
| 4 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 个人简历和研究成果 |
| 致谢 |
（9）地址匹配及其在城市疾病制图与空间分析中的应用研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 研究目的和意义 |
| 1.3 国内外研究进展 |
| 1.3.1 地址匹配研究现状 |
| 1.3.2 城市疾病制图空间分析研究现状 |
| 1.3.3 主要存在问题 |
| 1.4 研究内容 |
| 1.5 论文组织结构 |
| 第二章 城市疾病制图和空间分析理论方法研究 |
| 2.1 城市流行病学概述 |
| 2.1.1 城市流行病学 |
| 2.1.2 GIS在城市疾病研究中的优势 |
| 2.2 疾病制图研究 |
| 2.2.1 疾病制图定义 |
| 2.2.2 疾病数据的空间效应 |
| 2.2.3 疾病制图“三间”分布 |
| 2.3 空间分析 |
| 2.3.1 空间分析定义 |
| 2.3.2 空间分析方法 |
| 2.4 空间数据分析方法在城市疾病研究中的应用 |
| 2.5 常用空间分析软件 |
| 第三章 基于关联规则的自适应地址模型构建 |
| 3.1 国内外地址模型和规范 |
| 3.1.1 美国的DIME和TIGER模型 |
| 3.1.2 日本Trie树模型 |
| 3.1.3 ESRI模型 |
| 3.1.4 国内层次地址编码模型 |
| 3.1.5 地址编码规范 |
| 3.2 中文地址特点 |
| 3.2.1 中文地址概述 |
| 3.2.2 中文地址特点 |
| 3.2.3 中文地址要素分类 |
| 3.3 地址特征尾词词库构建 |
| 3.3.1 地址特征尾词概述 |
| 3.3.2 地址特征尾词分类 |
| 3.3.3 地址特征尾词提取方法 |
| 3.4 基于关联规则的自适应地址模型 |
| 3.4.1 关联规则基本思想 |
| 3.4.2 关联规则的算法 |
| 3.4.3 基于关联规则的自适应地址模型 |
| 3.5 实验结果分析 |
| 3.5.1 地址数据来源 |
| 3.5.2 特征尾词提取 |
| 3.5.3 地址模型结果分析 |
| 3.6 本章小结 |
| 第四章 地址匹配原理与数据库设计研究 |
| 4.1 地址匹配原理 |
| 4.2 地址匹配数据库设计 |
| 4.2.1 数据库总体设计 |
| 4.2.2 地址数据库详细设计 |
| 4.3 地址数据入库流程 |
| 4.3.1 地址数据入库 |
| 4.3.2 地址数据质量检查 |
| 4.4 本章小结 |
| 第五章 基于地址要素逆向对齐的莱文斯坦地址匹配研究 |
| 5.1 地址匹配流程 |
| 5.1.1 中文分词方法概述 |
| 5.1.2 地址标准化 |
| 5.1.3 地址匹配流程 |
| 5.2 基于地址要素逆向对齐的莱文斯坦匹配算法 |
| 5.2.1 地址相似度 |
| 5.2.2 莱文斯坦匹配算法 |
| 5.2.3 基于地址要素逆向对齐的莱文斯坦匹配算法 |
| 5.2.4 两种算法之间的比较 |
| 5.3 地址匹配引擎 |
| 5.3.1 地址匹配引擎功能 |
| 5.3.2 地址匹配引擎设计与实现 |
| 5.4 本章小结 |
| 第六章 基于地址匹配的深圳市肝病制图空间分析 |
| 6.1 材料和方法 |
| 6.1.1 数据来源 |
| 6.1.2 疾病制图空间分析方法 |
| 6.1.3 数据预处理 |
| 6.2 结果分析 |
| 6.2.1 深圳市肝病的流行特征 |
| 6.2.2 深圳市肝病的空间相关性 |
| 6.2.3 深圳市肝病的时空聚集性 |
| 6.2.4 深圳市肝病的相对风险分析 |
| 6.2.5 深圳市肝病的重心迁移规律 |
| 6.2.6 深圳市肝病的多尺度聚集特征 |
| 6.3 讨论 |
| 6.3.1 空间统计在疾病空间分析中的优势 |
| 6.3.2 疾病制图的尺度效应 |
| 6.3.3 深圳市肝病空间异质性研究 |
| 6.3.4 深圳市肝病时空聚集性检验 |
| 6.3.5 深圳市肝病的风险评估 |
| 6.4 本章小结 |
| 6.4.1 主要研究结论 |
| 6.4.2 本研究创新之处 |
| 6.4.3 本研究局限性 |
| 第七章 结论和展望 |
| 7.1 论文总结 |
| 7.2 主要贡献和创新点 |
| 7.3 研究展望 |
| 参考文献 |
| 攻博期间发表的科研成果目录 |
| 致谢 |
（10）新疆哈萨克族食管癌风险预测研究（论文提纲范文）
| 导师评阅表 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略语表 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 1. 材料 |
| 1.1 资料来源 |
| 1.2 资料的收集 |
| 1.3 资料质量控制 |
| 2. 方法 |
| 2.1 数据整理 |
| 2.2 统计方法 |
| 2.3 判别试验的评价方法 |
| 3. 技术路线 |
| 结果 |
| 1. 研究对象一般情况分析 |
| 1.1 以医院匹配对照的病例对照研究基本情况 |
| 1.2 以人群对照的病例对照研究基本情况 |
| 1.3 两个病例组危险因素暴露率情况的分布 |
| 2. 非条件 Logistic 回归分析 |
| 2.1 基于医院匹配对照的单因素非条件 Logistic 回归分析 |
| 2.2 基于医院匹配对照的多因素非条件 Logistic 回归分析 |
| 2.3 基于人群对照的单因素条件 Logistic 回归分析 |
| 2.4 基于人群对照的多因素条件 Logistic 回归分析 |
| 3. 根据危险因素建立风险判别模型及预测效果评价 |
| 3.1 利用环境及不良行为因素建立判别模型 I |
| 3.2 利用遗传易感基因因素建立判别模型 II |
| 3.3 利用遗传易感基因与环境，不良行为因素相结合建立判别模型 III |
| 3.4 基于人群对照建立的判别模型 IV |
| 4. 风险预测模型的建立及应用 |
| 4.1 风险预测模型一 |
| 4.2 风险预测模型二 |
| 讨论 |
| 1. 哈萨克族食管癌的危险因素 |
| 1.1 哈萨克族食管癌危险因素 |
| 1.2 研究结果不一致的危险因素 |
| 2. 哈萨克族食管癌风险判别模型的筛选 |
| 3. 食管癌风险预测模型与风险预测图 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 附录一 |
| 附录二 |
| 附录三 |
| 致谢 |
| 作者简历 |
四、聚集性食管癌家族32个分析（论文参考文献）
- [1]食管鳞状上皮多阶段病变血清代谢组学分析[D]. 李霞. 山东大学, 2021(12)
- [2]吸烟通过AHRR介导的炎症致食管癌患者KP代谢紊乱的研究[D]. 陈爽. 汕头大学, 2021
- [3]在结直肠癌中SSBP1基因的表达上调影响肿瘤细胞的生存能力的研究[D]. 杨永平. 吉林大学, 2021(01)
- [4]基于多组学大数据的妇科和乳腺癌BCL2家族分子变化模式及其分子网络研究[D]. 王家坚. 华南理工大学, 2020(05)
- [5]胆囊癌患者中生长分化因子15表达的实验研究[D]. 闫一洋. 郑州大学, 2020(02)
- [6]食管癌核心家系患者临床病理特征及预后分析[D]. 澹会芳. 郑州大学, 2019(07)
- [7]哈萨克族食管鳞癌差异突变基因Thsd7a的功能和调控机制研究[D]. 侯志超. 新疆医科大学, 2018(02)
- [8]消化系肿瘤早期危险因素的综合分析[D]. 赵占伟. 第四军医大学, 2017(02)
- [9]地址匹配及其在城市疾病制图与空间分析中的应用研究[D]. 胡涛. 武汉大学, 2015(01)
- [10]新疆哈萨克族食管癌风险预测研究[D]. 李婧. 石河子大学, 2014(03)